李惠清，于海英

（1.齐齐哈尔医学院第一附属医院 肾泌内科，黑龙江 齐齐哈尔 161041；2.漯河医学高等专科学校生物化学教研室，河南 漯河 462000）

阿托伐他汀联合阿魏酸钠治疗糖尿病肾病肾间质纤维化的临床研究

李惠清1，于海英2

（1.齐齐哈尔医学院第一附属医院 肾泌内科，黑龙江 齐齐哈尔 161041；2.漯河医学高等专科学校生物化学教研室，河南 漯河 462000）

目的观察阿托伐他汀联合阿魏酸钠对糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）肾间质纤维化的临床疗效并探讨其可能的作用机制。方法根据DN诊断及分期标准，选择血糖控制良好，DN（Mogensen分期Ⅲ～Ⅳ期）且近2个月没有降血脂治疗的患者56例，随机分为对照组（n＝28）和治疗组（n＝28），对照组采用糖尿病饮食、降糖、调整血压等基础治疗，治疗组在对照组基础上加用阿托伐他汀和阿魏酸钠联合治疗，对照组和治疗组的疗程均为4周。观察2组DN患者治疗前后空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、24 h尿蛋白排泄率（24-hour urine albumin excretion rate，24hUAER）、转化生长因子 β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）的变化情况。结果2组患者治疗后相比，FPG、β2-M、SCr、TGF-β差异有统计学意义（P＜0.01）。结论阿托伐他汀与阿魏酸钠联合治疗DN，具有协同作用，能够延缓肾间质纤维化。

阿托伐他汀；阿魏酸钠；糖尿病肾病；肾间质纤维化

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取齐齐哈尔医学院第一附属医院2009年7月～2013年9月入院确诊为DN的患者56例（Mogensen分期Ⅲ～Ⅳ期）随机分为2组。治疗组：男性14例，女性14例，年龄39～75岁，平均（51.4±5.6）岁，病程1～18年，平均（8.6±1.2）年；对照组：男性16例，女性14例，年龄37～72岁，平均（50.0±5.8）岁，病程7个月 ～19年，平均（9±2.7）年。2组在性别、年龄、病程、体重指数、血糖、血脂和并发症方面差异无统计学意义。

1.2 纳入与排除标准 糖尿病诊断标准按1999年WHO糖尿病专家委员会报告规定标准，DN按Mogensen分期。实验对象选择Mogensen分期Ⅲ～Ⅳ期。Ⅲ期，即DN早期，患者24 h尿蛋白排泄率（24-hour urine albumin excretion rate，24h UAER）20～200μg／min；Ⅳ期，即临床 DN期，患者 24 hUAER＞0.5 g／L或24 h UAER＞300μg／min。患者血糖、血压控制在相对稳定范围内，即空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）5～7mmol／L，餐后2 h血糖 7～9 mmol／L，血压 ＜140／90 mmHg，肝功能正常。排除原发性高血压、原发性肾脏病、心力衰竭、泌尿系感染等原因所致的肾损害。

1.3 分组 56例患者随机分为对照组和治疗组，每组28例，实验组患者在接受治疗前均与之沟通并签字同意该治疗方案并签署知情同意书，本实验通过伦理委员会批准。2组性别、年龄、病程、体重指数、血糖、血脂和并发症方面差异均无统计学意义。

1.4 治疗方法 对照组常规降糖、降压及优质低蛋白饮食等基础治疗；治疗组在此基础上给予阿托伐他汀（北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H20093819）20 mg睡前口服和阿魏酸钠注射液（河北智同生物制药有限公司，国药准字H20055556）0.3 g溶于0.85%生理盐水250 mL，1次／d静脉滴注，治疗时间为4周。治疗期间治疗组2人有头晕、肝功能指标升高，但症状轻度很快缓解，无其它不适。

1.5 观察项目 2组用药前后分别测定 FPG、BUN、SCr、24hUAER、TGF-β1，葡萄糖氧化酶法测定 FPG，酶法测定 Scr，尿酶法测定BUN，放射免疗法测定24h UAER，TGF-β1由金域检测中心测定。

1.6 统计学方法 采用SPSS 11.0统计软件数据分析，正态计量数据采用“±s”表示，组间比较采用单因素方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

对照组与治疗组治疗前 FPG、BUN、SCr、24hUAER、TGF-β1各指标差异无统计学意义，与治疗前相比，治疗组治疗后各指标改善显著（P＜0.01）；对照组治疗前后各指标无显著变化，见表1。

表1 2组治疗前后各指标变化Tab.1 Comparison of different indexes before and after treatment between two groups

3 讨论

DN是糖尿病微血管并发症，已成为糖尿病患者死亡的主要原因，占我国血液透析病因的第2位。研究证实在各种原发性及继发性肾小球疾病中，肾小管间质病变程度是反映肾功能下降严重程度和判断预后最重要的指标［1］。近年来研究证明，糖尿病患者在高糖、蛋白尿和慢性缺氧等因素的作用下，其肾小管上皮细胞极易发生结构和功能损伤，而此改变被认为是肾间质纤维化的起始因素［2］。在此过程中体内有多种生长因子参与炎症反应，可加速细胞外基质沉积，导致间质纤维化［3］。细胞因子间的失衡使间质炎症细胞浸润和间质固有细胞增殖。目前已发现肥大细胞能促进肾组织纤维增生及间质纤维化，系膜增生性肾小球肾炎［4］、IgA肾病［5］、节段性肾小球硬化［6］、急性肾小球肾炎［7］、肾移植排斥反应［8］等疾病中肥大细胞表达明显增加，并已证实肾间质肥大细胞数量与细胞外基质聚集和间质纤维化程度呈现正相关性。由于细胞因子形成的网络系统使上述作用放大，因此细胞因子在DN发病机制中具有重要作用［9-11］。

本实验结果表明，对照组治疗后与治疗前相比，各指标改善情况无统计学意义，实验组治疗后与治疗前相比，各指标改善显著（P＜0.01），说明阿托伐他汀与阿魏酸钠联合应用在治疗DN方面有利于降低蛋白尿、改善肾脏间质损伤，保护肾功能，改善DN的患者的预后；同时，阿托伐他汀联合阿魏酸钠有利于血糖控制，与降糖药可能有一定协同作用。其机制可能是通过阿托伐他汀与阿魏酸钠联合改善肾脏微循环，减轻肥大细胞表达，降低TGF-β1浓度有关，具体机制有待进一步研究。Okada等［12-13］研究认为，抑制肾小管上皮细胞CTGF的表达，可以使基质蛋白的mRNA水平降低，并减轻肾间质纤维化。张彩香［14］、王焕［15］等研究阿魏酸钠能够显著改善大鼠早期DN患者的微循环，有利于肾功能改善，考虑与其降低TGF-β1的表达有关，与本实验的结果类似。本研究存在样本量较少，具有一定局限性。后续实验中，会增大样本量，延长观察时间，开展多样性观察探讨阿托伐他汀与阿魏酸钠联合应用在治疗DN方面的作用及机制。

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（编校：李璐璐）

Clinical study of atorvastatin and sodium ferulic acid on renal interstitial fibrosis of diabetic nephropathy

LIHui-qing1，YU Hai-ying2

（1.Department of Kidney and Endocrinology，The First Affiliated Hospital of Qiqihar Medical College，Qiqihar 161041，China；2.Department of Bicchemistry Luohe Medical College，Luohe 462000，China）

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of atorvastatin combined with sodium ferulic acid on renal interstitial fibrosis of diabetic nephropathy（DN）.MethodsAccording to the diagnostic and staging criteria of DN，56 patients of DN（Mogensen stageⅢ ～Ⅳ）who hadn't received lipid-lowering treatment in the last 2 months and glycemic control were within the standard were randomly divided into control group（n＝28）and experimental group（n＝28）.Control group were received basic treatment including diabetes diet，decreasing blood glucose level and adjusting blood pressure.Experimental group were added atorvastatin combined with sodium besides the basic treatment above-mentioned.The course is both 4 weeks in two groups.Changes of fasting plasma glucose（FPG），blood urea nitrogen（BUN），serum creatinine（SCr）and 24-hour urine albumin excretion rate（24hUAER），transforming growth factorβ1（TGF-β1）before and after the treatment in two groupswere observed.ResultsThe differences of FPG，BUN，SCr，24h UAER and TGF-β1 in two groups before and after treatmentwere statistically significant（P＜0.01）.ConclusionAtorvastatin combined with sodium ferulate can function cooperatively in the treatment of diabetic nephropathy and can delay renal interstitial fibrosis.

atorvastatin；sodium ferulate；diabetic nephropathy；renal interstitial fibrosis

R544

A

1005－1678（2014）04－0121－03

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病主要的并发症，是终末期肾衰竭的主要原因之一。DN初期病理改变主要是肾小管间质纤维化，且不依赖肾小球病变直接导致肾功能恶化，所以肾小管间质纤维化已作为反映肾功能下降严重程度和判断预后的最重要指标［1］。本研究利用阿托伐他汀联合阿魏酸钠对DN患者治疗，发现2者联合应用可延缓DN患者肾间质纤维化进展，延缓肾功能恶化，明显改善患者预后。

河南省卫生厅科研课题（12B0005）；河南省科学技术研究重点项目（2009Z052）

李惠清，女，硕士，研究方向：肾脏病及糖尿病诊断与治疗，E-mail：13721328815＠163.com。