孙永安，何效兵，郭振委，王德华，何明利

(徐州医学院附属连云港医院 神经内科，江苏 连云港，222002)

轻度认知功能障碍(MCI)是一种介于正常脑老化与痴呆的认知功能状态，其核心症状是认知功能减退，但日常生活能力无显著衰退，达不到痴呆的诊断标准。研究[1]显示在MCI群体中，每年约10%～15%的患者进展为阿尔茨海默病(AD)，故认为MCI很可能是AD的极早期阶段，临床及早诊断MCI并对其积极干预可能是延缓及减少阿尔茨海默病发生的重要策略。磁共振波谱分析(MRS)是利用核磁共振成像和化学位移效应，测定活体内某一特定组织区域生化物质的唯一无损伤影像技术[2]。作者对正常认知老年人与MCI患者进行了认知功能评分，应用MR测定海马结构(HPF)容积和MRS检测海马区N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)等生化物水平，旨在揭示MCI患者HPF生化及形态改变，并分析其与认知功能变化的相关性，为临床MCI的早期诊断及及早干预提供决策依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取MCI患者40例，男23例，女17例，年龄(72.6±6.7)岁，受教育年限(11.6±2.2)年，简易智能精神状态检查量表 (MMSE)评分(24.82±0.76)分。病例评判筛选参照Petersen等[3]制定的MCI诊断标准，并结合蒙特利尔认知评估量表(MoCA)(MoCA Beijing Version)评价: ① 主诉有记忆减退，且有知情者能证明; ② 具备记忆减退客观证据，记忆衰退程度低于年龄、知识文化水平相匹配常模1.5个标准差以上，本文以修订韦氏记忆量表(WMS)记忆商数(MQ)低于78分作为标准; ③ 日常生活能力无显著受损，日常生活活动 (ADL) 量表评分<26分，MMSE分值24～27分; ④ 不符合痴呆的诊断标准，临床痴呆量表(CDR)评分0.5; ⑤ MoCA<26分; ⑥ MRI除可有轻微脑皮层萎缩和少量腔隙性梗死灶(最大直径小于1.5 cm)外，无其他异常病理性改变。病例排除标准: ① 有严重的其他疾病可能影响认知功能评估及不能执行MR检查者; ② 30 d内曾患急性脑血管病者; ③ 合并癫痫者; ④ 既往有精神病史患者; ⑤ 入组前1月内曾服用可影响认知功能及造成重要脏器功能损害药物者; ⑥ 其他任何可导致脑功能紊乱的疾病及酗酒者。

认知正常老年组(NC)，筛选40名年龄、性别和教育水平与MCI组匹配的正常老年人作对照组，其中男 22例，女18例，年龄(73.2±5.9)岁，教育年限(11.2±2.4)年，MMSE分值(28.62±0.63)分，CDR评均为0分，MoCA>26分，行为能力正常，无记忆衰退和其他认知功能损坏表现，排除脑部器质性疾病，神经系统体检正常，头颅MR检查无明显病变。

所有纳入对象均经汉密尔顿抑郁量表 (HAMD) 筛查排除抑郁，Hachinski缺血指数(His)评分均小于4分，无脑外伤或其他严重神经系统疾病史，无严重心、肝、肾、内分泌疾病，均为右利手。

1.2 方法

1.2.1 神经心理评定：NC组与MCI组个体分别在行MR检查前1周内由同一位精神心理医师作ADL、MMSE、MoCA、CDR、WMS量表评分。

1.2.2 海马结构容积测定及标准化处理：扫描设备和参数: GE Signa HDx 3.0T磁共振成像系统，头颅线圈，常规扫描参数：轴位自旋回波(SE)序列，T2WI(TR/TE=4 480/120 ms)，层厚5 mm，FOV 24 cm，矩阵256×256; 矢状位快速梯度回波(FFE)序列，T1WI(TR/TE=2 950/24 ms)，层厚5 mm，无间距，FOV 24 cm，矩阵为192×192。以T1WI正中矢状位像进行定位，行与脑干长轴相平行的倾斜冠状位扫描，同矢状位扫描参数，范围包含胼胝体膝部至压部。HPF容积测量方法参照Watson等[4]方法，将MR所得dicom图像刻入光盘，用DicomWorks软件在电脑上于斜冠状面每幅图像从前向后勾画出左侧HPF边界，软件即可自动给出图像中海马结构面积，以每幅图像测得面积值相加，乘层厚得到左侧HPF容积。全部图像分析由1名神经影像副主任医师在单盲下完成，每幅图像重复测量2次，取平均值。为消除颅腔容积对测量结果的影响，所测HPF容积均根据以下公式做标准化处理: Vs=Vp×CN/Cn(Vs: 校正HPF容积，Vp: 原始HPF容积，CN: 全体受试个体平均颅腔容积，Cn: 个体颅腔容积)。颅腔容积测定方法参考与HPF容积测量方法进行。

1.2.3 海马结构兴趣区MRS采集:头颅专用线圈，依轴位T2WI像及矢状位、轴位、斜冠位T1WI定位图确定兴趣区(VOI)，将体素放置于左侧海马头部为中心位置，体素1 cm×1 cm×1 cm大小，用点解析波谱序列(PRESS)行单体素波谱 (SVS)采集，参数为: TR/TE=1 500/144 ms，采集时间3 min 48 s。MR仪自带软件自动完成信号平均、基线校准、生化物识别。测得NAA、Cr、胆碱复合物(Cho)、肌醇(mI)各生化代谢物波峰曲线下面积，以Cr作为内标，分别计算NAA/Cr、Cho/Cr、mI/Cr值作为个生化物相对定量值。NAA、Cr、Cho和mI在MRS的化学位移位置分别为2.0、3.0、3.2、3.56 ppm。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 18.0进行处理，计量资料用均数±标准差表示，两组间性别构成差异应用χ2检验。两组均数比较应用独立样本t检验。MCI组正态分布变量间相关性分析采用双变量相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组临床资料比较

2组性别构成无显著差异(χ2=0.167，P=0.684)，2组年龄和教育年限均无显著差异(P>0.05)，2组MMSE、MoCA、ADL评分比较有显著差异(P<0.01)，见表1。

表1 NC组与MCI组临床资料的比较

2.2 2组海马兴趣区MRS结果分析显示

与NC组相比，MCI组NAA/Cr值降低(t=7.743，P<0.01); mI/Cr值增高(t=-24.646，P<0.01); 左侧HPF容积减小(t=2.251，P<0.05)，2组Cho/Cr值相比差异无统计学意义(t=-1.287，P>0.05)。见表2。

表2 2组海马区生化物MRS值与左侧海马结构容积比较

2.3 MCI组内各指标相关性检验显示

NAA/Cr值与MoCA、MQ值及左侧HPF容积间有显著相关性(r=0.779，P<0.01;r=0.737，P<0.01;r=0.724，P<0.01); Cho/Cr值与MQ值间有显著相关性(r=0.453，P<0.05); mI/Cr值与MoCA值及左侧HPF容积呈负相关(r=-0.683，P<0.01;r=-0.726，P<0.01)，mI/Cr值与MQ值呈正相关(r=0.692，P<0.01)，左侧HPF容积与MoCA、MQ值均呈显著相关性(r=0.824，P<0.01;r=0.861，P<0.01)，其他指标经检验无显著相关性。见表3。

表3 MCI组海马区生化物MRS值与海马容积及量表评分相关性检验

3 讨 论

轻度认知功能障碍是介于正常衰老和早期痴呆的一种中间状态，其核心症状是患者出现与年龄不相称的记忆力减退和/或其他认知功能损害，但神经心理和临床评定尚不足以诊断为痴呆[5]。研究[6]表明每年大约有10%～15%的MCI患者进展为AD，约3/4的MCI患者最终会进展为AD，故目前认为MCI患者为AD的高危人群。当前MCI的诊断主要依据神经心理测评，缺乏特异性生物学指标及影像形态学标准。而在目前科学发展阶段，只有在MCI期及AD早期干预才有可能阻断或延缓AD病程的进展，对于中、晚期AD患者尚缺乏有效治疗措施。因此加强MCI的临床和基础研究对AD的早期诊断、治疗及预防有重要临床意义。

MRS是目前检测活体组织内生化物质并可作相对定量分析的唯一无创性影像技术，其利用不同电化学环境中原子核共振频率产生的化学位移现象，经傅立叶变换转换成按信号强度-频率分布的波谱曲线，再通过测定某生化物在其特定频率下的信号强度来计算其浓度，它可显示大脑内主要生化物质的代谢变化。MRS已经在AD的诊断、鉴别诊断、病情评价中发挥重要作用[7]，作者进一步应用MRS检测MCI患者海马区生化物、海马结构形态改变并分析其与认知功能变化的关系。

肌酸(Cr)波峰位于波谱3.0 ppm处，其主要包括肌酸(creatine)和磷酸肌酸(phosphocreatine)，在体内是ADP/ATP转换缓冲剂，可作为能量代谢的标志。Cr在脑内浓度在生理和病理状态下都相对较稳定，常被用来作内参照计算其他生化代谢物的相对浓度[8]。在此研究中作者也把Cr作为内参照物以计算其他代谢物的相对浓度。

N-乙酰天门冬氨酸(NAA)波峰位于MRS 2.0 ppm处，有研究显示NAA主要分布在神经元内，在MRS分析中通常被认为是神经元的标志[9]，NAA浓度可反映组织内神经元数量和功能情况，其水平的降低可代表神经元数量的减少以及功能的减低，NAA在脑内可能参与髓鞘形成、调控蛋白质合成[10]。本研究发现MCI组患者海马结构NAA/Cr值与NC组相比显著下降，这与相关研究结果一致[2]。NAA/Cr的下降可能与海马神经元脱失及神经炎性斑形成、神经原纤维缠结等病理改变有关。研究[11]发现海马结构多是AD病变最早累及区域。本研究结果显示MCI患者海马NAA/Cr值与HPF容积呈显著相关，提示NAA/Cr可反映海马结构的形态改变及神经元缺失程度。有报道[12]AD患者脑内NAA降低幅度与认知功能障碍严重程度相关，可用作监测病情的指标。作者发现NAA/Cr值与MoCA、MQ值也有显著相关性，显示NAA在患者的记忆过程及其他认知功能执行中发挥重要作用。NAA/Cr值测定可在MCI的早期诊断及病情监测中发挥重要作用。

胆碱复合物(Cho)的MRS波峰在波谱3.2 ppm处，其可反映总胆碱量，包括磷酸胆碱、甘油磷酸胆碱和磷脂酰胆碱，磷酸胆碱和甘油磷酸胆碱是该波峰的主要组成成分。胆碱是磷脂酰胆碱和乙酰胆碱的前体，前者参与细胞膜的形成，后者是一种重要的经典神经递质，参与人的记忆、认知过程。本研究结果显示MCI组和对照组海马结构Cho/Cr值无显著差异，既往有研究也曾有相同发现[13]。但神经生化研究显示AD患者存在胆碱能系统的损害[14]，这似乎与作者及既往有关研究[13]发现不符。作者分析这可能因为MRS检测的胆碱波谱为磷酸胆碱、甘油磷酸胆碱和游离胆碱的复合波峰。在AD患者脑内，磷酸胆碱水平降低，甘油磷酸胆碱水平相对增高，而游离胆碱水平多正常，前两者的均衡作用可能导致AD患者总的Cho水平变化不显著。本研究结果显示MCI组海马区Cho/Cr与MQ呈相关关系，也支持Cho参与MCI患者的记忆执行过程。

肌醇(mI)波峰位于MRS波谱3.56 ppm处，mI在脑内主要存在于神经胶质细胞内，被认为是神经胶质细胞的标志，mI增高常被认为是胶质增生的表现[9]。已有研究发现MCI患者海马mI/Cr值显著升高[15]，而且其升高先于NAA水平降低，相比NAA降低，其作为MCI及AD的标记作用更敏感[16]。mI在酶的催化下转变成的三磷酸肌醇(InsP3)是重要的第二信使，其降低可导致胆碱能活动障碍，离子通道阻滞，导致神经精神后果。研究发现AD患者海马区的InsP3含量降低[17]，左侧海马的mI浓度与MCI和AD患者的记忆障碍密切相关[18]，本研究发现MCI患者左侧HPF的mI/Cr值与MoCA值及左侧HPF容积呈显著负相关，与MQ值呈显著正相关，也进一步证实mI参与MCI患者的认知过程及精神活动，并提示mI水平可较好地反映海马萎缩及神经胶质细胞增生情况。

本研究中采用的是左侧HPF单体素MRS采集，考虑所选观察个体均为右利手者，优势半球多为左侧大脑半球，左侧海马与语言信息记忆关系较大，而右侧海马与空间信息的记忆分析有关，参考既往研究情况[11]并结合MCI患者的临床特点，作者认为对左侧海马容积及生化物进行了检测分析即能较好地反映MCI患者的病变情况。

多数研究[19]显示MCI和早期AD患者脑萎缩主要局限在海马结构，其萎缩程度可作为MCI患者向AD转化的预测指标。本研究显示，MCI组的左侧海马容积小于正常对照组，与有关研究相符[19]，表明MCI患者存在海马区神经元的脱失，海马结构容积测量可作为识别MCI及判定病情及预后的有效方法。综上所述，作者结合了MR容积测量及MRS技术发现MCI患者存在海马结构萎缩的同时，伴有神经生化代谢异常。对MCI患者应用形态学测量结合MRS分析能更深入的评价患者认知功能改变的病理生化基础，并能反映患者的病情程度。海马结构容积测定及MRS分析是MCI的早期诊断及病情监测的重要辅助工具。

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