武国东,姜慧轶

(吉林大学第一医院二部 1.心内科；2.儿科，吉林 长春130031)

据国内统计数据显示，我国心力衰竭(HF)病人的平均发病率大概为0.9%，在35-74岁年龄段的成年人中大约有400万病人，预计在未来10年心力衰竭的发病率还会成倍增长[1]。心力衰竭的治疗从洋地黄类强心药物及利尿剂为主到扩张动静脉减轻心脏前后负荷，再到阻断RASS系统的转换酶抑制剂及β受体阻断剂治疗为主。除外神经-内分泌系统及体液因素，免疫及细胞因子网络等因素亦参与了心功能不全的病理生理进程中。近期临床资料与相关动物实验方面证实，芪苈强心胶囊对心力衰竭有一定疗效。调节心力衰竭患者的免疫功能可能是芪苈强心胶囊改善心功能不全的机制之一。本文研究观察芪苈强心胶囊对大鼠心力衰竭的疗效。

1 材料与方法

1.1实验动物健康雄性SD大鼠120只，体重为(210±20)g，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司，编号0068320，分笼进行饲养，每笼10只，食水自由。

1.2仪器和试剂芪苈强心胶囊生粉；LOGIQ400CL彩色超声心动仪购自美国GE medical system公司。

1.3造模与实验分组造模：120只SD大鼠采用腹主动脉缩窄法制备心力衰竭大鼠模型[2]。术后4周开始进行灌胃给药，其中QH组、QM组和QL组的药物均通过蒸馏水稀释到所需浓度进行灌胃给药；而S组和M组均给予2 ml生理盐水灌胃。每天1次，连续给药8周：造模成功标准：①游泳时间测定：结合莫余波等[7]的方法，大鼠游泳连续超过10 s以上沉入水底，则判定为心力衰竭。②心脏彩超LVEF≤40%。

分组：从造模成功大鼠中随机选取50只，分为5组，每组10只：模型组(M)、芪苈强心胶囊高剂量组(用量为1.0 g/kg，简写为QH)、芪苈强心胶囊中剂量组(用量为0.5 g/kg，简写为QM)、芪苈强心胶囊低剂量组(用量为0.25 g/kg，简写为QL)。选10只未造模正常SD大鼠作为实验对照组(S组)。

1.4心功能检测BNP的测定通过心脏超声检测心室率(HR)、左室舒张末内径(LVEDD)、左室收缩末内径(LVEDS)、左室短轴缩短率(LVFS)、左心射血分数(LVEF)。大鼠经颈静脉采血，静脉血注入预先加入乙二胺四乙酸(EDTA)的试管中，应用美国Biosite公司生产的Triage诊断仪检测BNP水平。

1.5体重、心脏质量指数与左心质量指数检测治疗8周之后处死SD大鼠，用电子天平分别称取心脏质量(THW)、左心室质量(LVW)，且分别除以体重(BW)，以得到心脏质量指数(HMI)和左心室质量指数(LVMI)。

1.6统计学方法使用 SPSS 18.0 统计学软件进行数据处理，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1一般情况分析观察SD大鼠的活动、全身状态以及摄食情况，与假手术组SD大鼠相比较，造模SD大鼠表现为活动存在不同程度降低，毛稀疏，无光泽，摄入量显著降低，呼吸急促。芪苈强心胶囊生粉灌胃之后，QH组、QM组和QM组SD大鼠一般情况改善，其中以QH组的大鼠改善最为显著。而仅以生理盐水灌胃的模型组最重，几乎没有改善。

2.2 体重、心脏质量指数及左心室质量指数结果见表1。大鼠心脏功能的变化见表2。

表1 治疗8周之后各组大鼠的体重、心脏质量指数、左心质量指数

注：与S组比较aP<0.05，与M组比较bP<0.05

表2 芪苈强心胶囊对心力衰竭大鼠心功能的影响

注：与S组比较aP<0.05，与M组比较bP<0.05

3 讨论

常用的心力衰竭动物模型制备方法为前、后负荷模型制备[3]。本研究以腹主动脉缩窄法制备大鼠后负荷心衰模型，模拟压力负荷增高导致左心室心肌肥厚，进一步导致左心室扩张，从而发生心力衰竭。表1结果可知模型组、治疗组与假手术组相比较，在大鼠体重无增加甚至减小情况下，心脏质量指数(HMI)与左心质量指数(LVMI)升高，差异具有统计学意义(P<0.05)，说明已经成功建立左心室心肌肥厚大鼠模型；表2结果可知，手术组与假手术组大鼠相比较，左室舒张末内径明显增大，左室射血分数明显减小，说明腹主动脉缩窄法制备心力衰竭模型成功，为进一步实验研究奠定基础。

De sin on[4]将心力衰竭大鼠超声心动结果与病理结果相对照，二者之间取得了较理想一致结果，故超生能准确检测心脏结构和功能。另一方面，BNP心力衰竭时显著升高，其升高程度与心力衰竭轻重呈正相关。本实验研究以心彩及BNP结果作为心功能评价指标。

现代药理实验显示，组成芪苈强心胶囊的多种药物，如黄芪、附子、人参、丹参、葶苈子等均具有良好的心血管系统药理作用，可以提高心肌收缩力，具有扩张冠脉、扩张周围血管、降低冠脉压力、利尿以及抗凝等多种功能[5]。其扩张周围血管，减小血压与左室舒张末期压力以及利尿的功能可以降低心肌张力，减小心脏前后负荷，改善心脏功能，从而有助于防止左室功能的进一步衰退。本研究结果显示芪苈强心胶囊治疗组与对照组相比较，LVFS及LVEF)均增高(P<0.05)，且具有明显的量效关系。最新多中心、随机、双盲、平行临床观察[6]证实与对照组相比较，芪苈强心胶囊治疗组中有47.95%的患者NT-pro-BNP水平降低达30%以上，对照组仅有31.98%的患者NT-pro-BNP水平降低达30%以上(P<0.001)。本研究结果显示芪苈强心胶囊治疗组BNP明显下降(P<0.05)，且具有明显的量效关系。本研究实验结果表明(如表1)，与假手术组相比，模型组大鼠在体重降低情况下，心脏质量指数与左室质量指数显著的升高，说明腹主动脉缩窄造成慢性心力衰竭SD大鼠心脏存在代偿性增大，提示造模成功；且模型组大鼠左室舒张末期内径、左室收缩末期内径指标增大，而左室短轴缩短率、左心射血分数指标降低。心肌细胞凋亡会使得心肌细胞数量减少，从而导致心室壁变薄，心肌收缩减弱导致心力衰竭进一步加重[7]。心力衰竭导致神经内分泌系统紊乱[8]，释放出血管活性物质，导致心肌细胞凋亡，凋亡的周围心肌细胞又出现代偿性肥大，以弥补这些细胞的收缩作用[9]，这种改变又进一步促进心肌细胞发生凋亡，最终使得心脏结构出现改变，引起心腔进一步扩大，心脏失去代偿作用，进而发生心力衰竭。心力衰竭的大鼠经过芪苈强心胶囊治疗8周之后，活动增强、摄食进水增多，心力衰竭症状有所减缓，测得左室舒张末期内径、左室收缩末期内径指标均有降低，而左室短轴缩短率、左心射血分数指标均有升高，这说明大鼠的心功能得到改善。且大鼠的体重升高，心脏质量指数、左室质量指数有所下降，显示心肌肥厚降低、心室重构减小，进一步提示心肌细胞凋亡与心功能、心室重构具有较强的相关性。如表1所示芪苈强心胶囊可以降低心脏质量指数与左心质量指数(P<0.05)，从而抑制左室重构。此外，在本组实验中芪苈强心胶囊高剂量组大鼠整体表现比中剂量组、低剂量组好，提示说明用量大效果相对越明显。

综上所述，芪苈强心胶囊能够有效改善心力衰竭大鼠心功能，降低心力衰竭大鼠心肌细胞的凋亡，改善心室重构，延缓心力衰竭的发展。本次研究样本数量偏少，不能动态全面的研究芪苈强心胶囊对大鼠心功能的改善作用，且高中低剂量的设计单一、不全面，不能完全反映剂量对心功能改善的作用机制。因此，有待于在大样本量、大范围剂量设计的实验基础之上深入探讨，以期为心力衰竭临床研究提供有力的参考依据。

参考文献：

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[3]刘晓堃，傅向华，马 宁,等.心力衰竭的动物模型[J].国外医学心血管疾病分册.2004，31(2)：100.

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[5]张军芳,王 磊.芪苈强心胶囊防治心力衰竭多效性研究进展[J].中国社区医师,2012,28(14):9.

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[7]Gaballa MA,Goldman S.Ventriular remodeling in heart failure[J].J Card Fail,2002,8(6):476.

[8]Wencker D,Chandra M,Nguyen K,et al.A mechanistic role for cardiac myocyte apoptosis in heart failure[J].J Clin Invest,2003,111(10):1497.

[9]Katz AM.Pathophysiology of heart failure: identifying targets for pharmacotherapy[J].Med Clin North Am,2003,87(2):303.