徐敬慈，汪登斌，杨利霞

·中枢神经影像学·

相对表观扩散系数在脑转移瘤疗效评估中的价值

徐敬慈，汪登斌，杨利霞

目的探讨磁共振扩散加权成像(DWI)相对表观扩散系数(rADC)在脑转移瘤疗效评估中的价值。方法搜集经病理或临床确诊为脑转移瘤患者21例(共计病灶42个)，随访2～8次，行DWI及MRI增强扫描，测量肿瘤最大直径、肿瘤实质及对侧正常脑白质的ADC值，计算rADC值。分析肿瘤实质区治疗前rADC值或治疗前后rADC值差值(治疗后rADC值-治疗前rADC值)对疗效预测的可行性。结果按治疗后肿瘤直径变化分为治疗有效组与无效组，两组肿瘤实质区治疗前rADC值差异无统计学意义(P>0.05)。肿瘤实质区治疗前后rADC差值与下次治疗结果对照，rADC差值预测脑转移瘤治疗疗效的阈值为0.01，敏感度、特异度、准确度分别为92.86%、75.00%、83.33%。经一致性检验Kappa指数为0.6696。结论脑转移瘤实质区rADC治疗前后差值能用于预测脑转移瘤治疗效果，rADC值增高提示治疗有效，降低提示治疗无效，对临床治疗方式的选择和个性化治疗方案的制定有一定价值。

脑转移瘤；中枢神经系统肿瘤；磁共振成像；扩散加权成像；相对表观扩散系数

脑转移瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，其发生、进展情况直接影响患者的生存质量及生存时间，如何合理评价及治疗脑转移瘤以达到缓解症状、改善生存质量及延长生存期的目的已成为研究热点。扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)是目前唯一可以反映生物体内水分子扩散运动情况的无创性检查方法,可以间接反映细胞密度、组织活性及各种治疗反应。有研究表明DWI和表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)值测定能预测肝癌栓塞治疗效果[1]以及直肠癌肝转移瘤化疗效果[2]，但相对表观扩散系数(relative apparent diffusion coefficient，rADC)值在脑转移瘤评价及治疗疗效预测中的价值尚未见相关报道。本文回顾性分析21例脑转移瘤(共42个病灶)患者的历次DWI检查图像，对病灶大小、肿瘤实质及正常脑白质的ADC值进行测量，计算rADC值，旨在探讨rADC值对脑转移瘤评价及疗效预测的价值。

材料与方法

1.病例资料与扫描方法

搜集2006年12月-2011年10月期间我院收治的脑转移瘤患者21例，均经临床随访或手术病理证实，其中男10例，女11例，年龄41～86岁，平均年龄60.86岁。原发肿瘤：肺癌15例，乳腺癌2例，结直肠癌2例，胃癌1例，黑色素瘤1例，21例均行DWI及MRI增强扫描，治疗方式采用非手术治疗。对42个病灶随访2～8次，随访间隔≥2个月，对直径大于1.0 cm、有强化且无出血的病灶行ADC值测量并计算rADC值。42个病灶分布于额叶(13/42)、小脑(12/42)、颞叶(6/42)、顶叶(6/42)、枕叶(3/42)及胼胝体(2/42)。

MRI检查采用Siemens Magnetom Avanto 1.5T超导磁共振扫描仪，8通道头部线圈。所有患者均行MRI平扫及增强扫描。序列包括轴面T1WI、T2WI、快速小角度激发反转恢复(fluid attenuation inversion recovery,FLAIR)、DWI序列及矢状面T2WI序列，DWI使用SE-EPI序列，扫描参数：TR 8000 ms，TE 85.5 ms，矩阵128×128，激励次数2，扩散敏感梯度方向为3个，b值为0、500、1000 s/mm2，扫描时间48 s。增强扫描加扫冠状面及矢状面，对比剂为Gd-DTPA，剂量为0.1 mmol/kg，注射流率2.5～3.0 ml/s。DWI数据由工作站的Functool软件进行后处理。

2.影像分析与测量

由3位影像学主治医师采用盲法，参照脑转移瘤的病变信号特点对MRI影像进行分析并做出判断，意见不一致时以两位医师同意的意见为准。分析指标包括：①有无病灶；②常规形态、大小及信号特点；③病灶数量；④有无强化；⑤对于最长径≥1.0 cm的病灶测量肿瘤实质区及对侧正常脑白质的ADC值。

测量方法：采用西门子1.5T Tim Avanto- Functool表观扩散系数分析软件进行图像分析。结合常规MRI、DWI和ADC图，在MRI增强图像上测量肿瘤最大径，分别在肿瘤实质区(T1WI增强扫描图像上呈明显强化的区域)绘制感兴趣区(ROI，大小范围为19～50 mm2)，置于病灶中央测值,每个区域的参数均取3次测量的平均值，测量时避免出血等信号不均匀区域，并于对侧半球正常白质内选取同样大小、同等数量的ROI。

肿瘤组织ADC值标准化，即计算rADC值：

4.统计学分析

采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。对42个病灶的历次随访rADC值分别记录，根据随访后肿瘤最大径的变化分为有效组(n=42)和无效组(n=20)，将有效组和无效组治疗前的rADC值采用成组t检验进行比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

对30组完整随访3次的观察组，以病灶第3次检查的最大径较第2次是否增大金标准，根据第1、2次检查rADC的差值绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，确定rADC差值预测疗效的阈值、敏感度、特异度、准确度，并进行一致性分析。

结果

1.肿瘤实质区治疗前rADC值对疗效的预测价值

对42个病灶的历次随访rADC值分别进行记录，若下一次检查肿瘤最大径增大则归入治疗无效组，其余归入治疗有效组。治疗有效组治疗前平均rADC值为1.021±0.369(n=42)，治疗无效组治疗前平均rADC值为1.230±0.443(n=20)，两组比较差异无统计学意义(t=1.998,P>0.05)。

2.肿瘤实质区治疗前后rADC差值对疗效的预测价值

对30组完整随访3次的观察组，计算第1、2次随访rADC值的差值(治疗后rADC值-治疗前rADC值)，若第3次检查肿瘤最大径增大则归入治疗无效组，其余归入治疗有效组。治疗有效组rADC差值的平均值为0.303±0.554(n=14)，治疗无效组rADC差值的平均值为-0.132±0.511(n=16)，两组比较差异有统计学意义(Mann-Whitney U检验,U=50.50，P<0.05，表1)。

根据第1、2次随访中rADC值的差值，结合随访结果绘制ROC曲线，确定诊断临界值为0.01(近似为0)时，预测疗效的准确度最高，为83.33%；敏感度和特异度分别为92.86%和75.00%；ROC曲线下面积为0.752，95%可信区间为0.576～0.929(图1、2)。

表1 rADC值差值与随访结果的对照 (例)

注：*第3次检查最大径与第2次检查进行比较。

肿瘤实质rADC值变化预测病灶治疗后大小变化的敏感度为92.86%、特异度为75.00%、准确度为83.33%、阳性预测值为76.47%、阴性预测值为92.30%、符合率为0.8333，期望符合率为0.4956，Kappa指数为0.6696。

图1 rADC值变化预测疗效的ROC曲线图。图2 男，64岁，胃腺癌脑转移瘤患者历次检查图像。a) 首次检查图像，T1WI增强图像上测量肿瘤直径，最长径3.91cm，rADC值1.293; b) ROI的选取，标记1～3示肿瘤实质，标记4～6示近瘤周水肿，标记7～9示远瘤周水肿，标记10～12示对侧正常脑白质; c) 治疗4个月后T1WI增强扫描冠状面图像，测得病灶最长径减小(1.21cm)，rADC值增高1.342，提示预后良好；d) 治疗4个月后T1WI增强扫描横轴面图像；e) 治疗7个月后病灶最长径为0.79cm，因直径小于1.0cm而未测量rADC值；f) 治疗14个月后病灶最长径增大(1.77cm)，rADC值减小(0.796) ，提示预后欠佳；g) 治疗22个月后病灶明显增大。

讨论

DWI是目前唯一可以反映生物体内水分子扩散运动情况的无创性成像方法，ADC值是DWI中用来描述组织在扩散梯度的作用下其内水分子扩散程度的定量指标。通过测量ADC值，可以获得组织中水分子扩散运动受限的方向和程度等信息，从而间接了解组织微观结构的变化。

临床实践中，由于不同个体的内环境存在一定程度的差异，检查时硬件条件、周围环境状况也会对实测ADC值产生影响，一些研究人员为消除这些影响因素导致的误差，使用了相对表观扩散系数(rADC)这一相对值[3]。

以往对肿瘤治疗后的随访仅限于对病变大小的测量、信号的改变及其强化特征，但事实上，在化疗或放疗等非手术治疗后即使治疗有效，肿瘤的大小也可以无显著变化，治疗后的强化也可以有部分来自反应性的肉芽增生。为此，有学者提出了采用DWI对肿瘤疗效进行评价的可能性。Herneth等[4]采用DWI对带瘤小鼠的观察发现，随着病程的进展，肿瘤中心的ADC值逐渐升高，其原因可能是当肿瘤细胞存活时，细胞膜完整而能够限制水分子的扩散；相反，若细胞死亡，细胞膜破裂从而失去对水分子的限制，因而坏死组织的ADC值显著高于存活成分，ADC值的改变早于T2WI上信号的改变，甚至早于组织学上的变化[5,6]。相关学者对肝转移瘤的研究表明，化疗前较高的ADC值预示着化疗愈后不良，且对化疗疗效明显的病灶，化疗后病灶的ADC值均有显著上升[2]。Mardor等[7]对颅内恶性肿瘤的研究结果也表明DWI及ADC值测量能够预测放疗疗效。理论上，化疗或放疗等非手术治疗都是通过药物及射线最终导致肿瘤细胞凋亡、坏死，从而达到治疗目的，而DWI恰可对这种微观结构的变化做出定量及定性评估。

根据本组研究，在脑转移瘤治疗随访过程中，治疗有效组平均rADC值为1.021±0.369，治疗无效组平均rADC值为1.230±0.443，两者差异无统计学意义(t=1.998,P>0.05)。对此，笔者可以作出如下解释：由于高ADC值往往提示肿瘤中存在坏死组织且细胞膜的完整性较差，故局部灌注较差而导致化疗药物难以进入，同时局部的酸性环境也会降低药效[8]；而对经过治疗的脑转移瘤而言，病灶实质区的ADC值或rADC值并不能区别病灶内的坏死是由于病灶本身病理状态所致还是由于前期治疗累积的结果。虽然由于统计量1.998在临界值2.000附近，该结论应谨慎对待，但还是反映出根据每次治疗前的rADC值来预测脑转移瘤治疗效果的价值有限。

为了能够消除前期治疗对rADC值的影响，笔者亦尝试了采用rADC值治疗前后的变化值对脑转移瘤非手术治疗的效果进行预测。肿瘤实质rADC值变化预测病灶治疗后大小变化的敏感度为92.86%、特异度为75.00%、准确度为83.33%、阳性预测值为76.47%、阴性预测值为92.31%、符合率为0.8333，进一步计算ROC曲线下面积为0.752，95%可信区间为0.576～0.929，诊断临界值为0.01(近似为0)；笔者认为在脑转移瘤的治疗随访过程中，rADC值增大提示治疗有效，rADC值减小提示治疗无效。

本研究亦存在如下一些缺陷：①由于脑转移瘤患者生存期较短，故可进行预后判断的病例组限制条件较多，因此样本量偏小，而治疗方式往往由于患者的病情变化导致化疗及放疗等非手术方式的联合应用，因此本次研究未对治疗方式及随访时间间隔做出严格限定，本次研究所得结果的可靠性可能需要通过进一步扩大样本、严格限定患者病程、随访时间间隔等方法加以进一步验证；②本次研究还是以病灶直径变化的随访结果作为参考标准，而未采用临床随访的数据特别是患者的生存期用于评价，故反映的仅是对单个病灶的疗效判断，而非对患者整体预后情况的预测；③在临床实践中，由于大多数脑转移瘤直径未能达到1.0cm，且选择手术治疗的脑转移瘤亦很常见，因此对本次研究的临床应用产生了一定限制；④虽然本次研究采用rADC值这一相对指标部分消除了个体差异及随机性因素造成的ADC值变异，但因为正常成人脑组织的ADC值因年龄及左右侧别的不同会受到一定影响[9]，故亦可能对测量结果有所干扰。

综上所述，脑转移瘤实质区rADC治疗前后差值能一定程度上预测脑转移瘤的非手术治疗效果，rADC值增高提示治疗有效，降低提示治疗无效，对临床治疗方式的选择和个性化治疗方案的制定提供了一种可行的手段。

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Clinicalvalueofrelativeapparentdiffusioncoefficientintheassessmentofbrainmetastasisandtherapeuticefficacyprediction

XU Jing-ci，WANG Deng-bin，YANG Li-xia.

Department of Radiology,Xinhua Hospital of Shanghai,Shanghai 200092,P.R.China

Objective:To evaluate the implications of relative apparent diffusion coefficient (rADC) derived from diffusion weighted imaging (DWI) in the assessment of brain metastasis and therapeutic efficacy prediction.MethodsIn 21 patients (a total of 42 lesions) who were pathologically or clinically diagnosed as brain metastasis,DWI and enhanced MRI scan were conducted during the follow ups (number of visits varying from 2 to 8),to determine the largest diameters of the tumors,as well as the ADC values for the tumor parenchyma and the white matter in normal brain, thus obtaining the respective rADC values. The feasibility to use rADC of the tumor parenchyma pre-treatment and the rADC value difference before and after treatment (rADC posttreatment -rADC pretreatment)for efficacy prediction was analyzed.ResultsThe rADCs of the tumor parenchyma pre-treatment were divided into effective group and ineffective group according to the tumor diameter changes before and after treatment, the rADCs between these 2 groups had no significant difference. 2) The rADC value difference before and after treatment was compared to that of next treatment, the threshold to use the rADC value difference for efficacy prediction was 0.01; while the prognostic sensitivity, specificity and accuracy calculated in the present study were 92.86%,75.00%,83.33%,respectively. The consistency check showed a Kappa index of 0.6696.ConclusionThe rADC value difference before and after treatment for tumor parenchyma can be used to predict the efficacy of brain metastasis treatment.A significant increase in rADC indicates the treatment is efficacious, and vice versa. Hence, rADC is believed to have certain implications in the selection of appropriate therapy regimens and the individualization of the therapy protocols.

Brainmetastasis; Central nervous system neoplasms; Magnetic resonance imaging; Diffusion-weighted imaging

200092 上海交通大学医学院附属新华医院放射科(徐敬慈、汪登斌)；200031 上海，上海市徐汇区中心医院影像科 (徐敬慈、杨利霞)

徐敬慈(1979-)，男 ，上海人，主治医师，主要从事CT及MRI影像诊断工作。

汪登斌，E-mail：dbwang8@aliyun.com

R739.4; R445.2

A

1000-0313(2014)05-0513-04

2013-03-04

2013-12-18)