郭鹏介评

（西安交通大学医学院第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061）

美国纽约纪念斯隆凯特林癌症中心的一项研究，首次证实可以在实验室培育出源自人前列腺癌组织的类器官（organoids），为研究人员提供令人兴奋的测试癌症药物和个体化癌症疗法的新工具。研究成果发表在《细胞》（GAO D，VELA I，SBONER A，et al.Organoid cultures derived from patients with advanced prostate cancer.Cell，2014，159（1）：176－187）杂志上。

发现药物敏感性的分子标记物对于癌症的精确治疗非常重要。正如吉非替尼（gefitinib）在非小细胞肺癌中的作用所显示，许多药物只对于小部分患者有非常明显的效果，如果不进行鉴定，它们在其他患者中会导致阴性临床试验结果。针对一批肿瘤细胞系进行大规模筛选，结合其基因组特征和对大量药物的敏感性，能够确定药物在特定遗传背景下的活性。之前的研究表明遗传改变和细胞种系是药物敏感性的决定因素；因此，研究特定种系时需要大量细胞系。

前列腺癌在体外很难增殖，目前仅有7个前列腺癌细胞系。最近基因组学技术的进展，发现前列腺癌中的一系列基因改变，其中一些改变如SPOP 突变、FOXA1突变、CDH1缺失等在目前的细胞系中并未发生。更重要的是，在去势抵抗前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）中，由于治疗产生的强大选择压力导致组织异质性显著增加，急需大的CRPC细胞系储备库来代表不同的抗性机制。

类器官是一种由聚集在一起的细胞构成的三维结构，其空间组织结构与器官类似。研究人员利用来自转移性前列腺癌患者的活组织样本，成功培育出6个前列腺癌类器官，并持续增殖时间大于6个月。第7个类器官来自1 例CRPC 患者的循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）。该患者CTC 含量很高（＞100细胞／8 mL 血液）。目前该研究组建立类器官系的成功率为15%～20%。

这些前列腺癌类器官的组织结构与它们起源的转移灶样本高度相似。测序转移灶样本和匹配的类器官显示，每个类器官与它们起源的患者癌症基因完全一致。

患者来源的类器官系表现很多侵袭性前列腺癌的基因拷贝数改变特征，如染色体7 和8q 扩增及5q、6q、8p、13q、18q缺失等，并且有些改变在目前细胞系中未发现，如MSK－PCa1和MSK－PCa3两个类细胞系表现的TMRRSS2－ERG 间隙缺失等。类器官系的基因突变谱也与前列腺癌的突变相似。研究者通过外显子测序，发现每个类器官系中有平均45.4个点突变，并且突变的基因与转移性CRPC 类似。

人类前列腺癌类器官系在体内和体外能原位重建原位癌组织结构。这7个类器官系以及由它们得到的肿瘤移植物，表现与其来源患者样本相似的组织结构。例如，MSK－PCa1来源的原发肿瘤，表现为导管内生长模式，但骨活检样本中只有少量肿瘤细胞染色为泛细胞角蛋白（pan－cytokeratin）阳性和AR 阴性。值得注意的是，从这些骨髓转移物中得到的类器官系，能重构原发癌的导管内生长模式。免疫组化检测发现，类器官系也是泛细胞角蛋白阳性和AR 阴性。移植到裸鼠体内后，肿瘤重现患者样本的组织学和免疫组织化学特征。有趣的是，来源于循环肿瘤细胞的MSK－PCa5也能产生类似于原发癌的类器官和移植物。

点评：从患者来源的类器官系，不仅丰富了前列腺癌细胞系／类器官系的遗传分子多样性，并且能更好地代表去势抵抗型等高级别前列腺癌，能在体内／体外重建原位癌的组织结构特征。由于其优于现有前列腺癌细胞系的特点，可能在未来前列腺癌药物筛选中发挥重要作用。