李夏良，龙连圣，辛志成，蒋超超，苏 强，吴钟华，程 赟，王 伟

·论 著·

卡马西平、托吡酯联合左乙拉西坦治疗创伤性难治性癫痫

李夏良，龙连圣，辛志成，蒋超超，苏 强，吴钟华，程 赟，王 伟

目的 探讨卡马西平、托吡酯联合左乙拉西坦治疗创伤性难治性癫痫的临床效果。方法 选取我院2009年1月～2013年2月期间收治创伤性难治性癫痫患者180例为研究对象进行分析，按数字随机表法分为对照组、观察组1、观察组2，常规外科治疗基础上分别采用卡马西平+托吡酯、卡马西平+托吡酯+左乙拉西坦、左乙拉西坦药物治疗方案，对比治疗前后其癫痫发作次数、持续时间及不良反应。结果 观察组1总有效率93.33%显著高于观察组2的81.67%、对照组的78.33%，差异有统计学意义(χ2=5.23，5.67，P<0.05)，观察组2与对照组无显著性差异(P>0.05)； 治疗后3组患者癫痫发作率均显著降低，观察组1效果最为显著(P<0.05)，观察组2与对照组无显著性差异(P>0.05)； 3组患者不良反应对比无显著性差异(P>0.05)，未加重神经功能抑制等副作用。结论 卡马西平、托吡酯联合左乙拉西坦治疗创伤性难治性癫痫能显著提高疗效，降低癫痫发作次数，安全性好，是创伤性难治性癫痫的有益选择。

创伤性癫痫； 卡马西平； 托吡酯； 左乙拉西坦

癫痫是一种慢性的、反复出现的发作性疾病，是多种原因引起的脑功能障碍的表现，其中创伤性癫痫是颅脑损伤后常见的严重并发症，是临床诊疗研究的重点。大部分创伤性癫痫患者通过应用抗癫痫药物病情基本能够得到控制，但是也有部分患者药物治疗2年以上仍旧无法控制病情，平均每月发作次数≥4次，转为难治性癫痫，给患者身心健康和家庭生活带来严重负面影响[1]。目前国内关于创伤性难治性癫痫药物治疗的报道较少，本次研究选取我院2009年1月～2013年2月期间收治创伤性难治性癫痫患者180例为研究对象进行分析，临床报告如下。

临床资料

1 一般资料

选取我院2009年1月～2013年2月期间收治创伤性难治性癫痫患者180例为研究对象进行分析，病例纳入标准： (1) 符合孙涛《神经外科与癫痫》中创伤性难治性癫痫的诊断标准[2]，正规服用至少2种以上抗癫痫药物2年以上，血药浓度监测在有效范围内，但仍每月发作4次以上，每次持续时间达15min以上； (2) 颅脑损伤前无癫痫病史和家族史； (3) 患者按时服药，临床资料完整，患者签署知情同意书。排除标准： 有心脑、肝、肾等全身疾病者； 恶性肿瘤及精神障碍者； 癫痫发作过频或间隔时间过短无法清楚计数者。

借助序列检索系统(sequence retrieval system，SAS)按随机数字表法将纳入病例分为对照组、观察组1、观察组2各60例，损伤原因主要以道路交通伤、坠落伤、钝器伤为主，损伤类型以开放性脑损伤和闭合性脑损伤为主。观察组1： 男性37例，女性23例； 年龄12～61岁，平均(39.4±3.5)岁。病程2～6年，平均(3.4±1.2)年。单纯部分性发作10例，复杂部分性发作30例，强直性阵挛性发作20例。观察组2： 男性38例，女性22例； 年龄12～63岁，平均(38.2±3.9)岁； 病程2～6年，平均(3.3±1.3)年，单纯部分性发作12例，复杂部分性发作28例，强直性阵挛性发作20例。对照组60例，男性39例，女性21例； 年龄11～60岁，平均(37.1±3.7)岁。病程2～6年，平均(3.5±1.4)年。单纯部分性发作11例，复杂部分性发作29例，强直性阵挛性发作20例。经统计学分析，两组患者年龄、性别、病程、分类等一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 方法

所有患者在给予常规外科手术治疗的基础上进行药物治疗。手术治疗：根据临床病理检查结果选择合适手术方式，根据患者脑部损伤情况选择合适手术入路实施血肿清除术和颅脑开颅手术，加强术中定位，在显微外科指导下行病灶切除。术后全面监测生命体征，给予对症治疗和护理。

对照组患者给予卡马西平(商品名： 得理多，北京诺华制药有限公司生产，国药准字H11022279)和托吡酯(商品名： 妥泰，西安杨森制药有限公司生产，国药准字H20020555)治疗，卡马西平起始剂量5mg/(kg·d)，逐渐加至15～20mg/(kg·d)； 托吡酯起始服药剂量为0.5～1.0mg/(kg·d)，逐渐加至4～8mg/(kg·d)。观察组1在对照组的基础上加用左乙拉西坦片(商品名： 开浦兰，比利时UCB-Pharma-S.A.生产，注册证号H20110410)，起始剂量为10～20mg/(kg·d)，分2次使用，每2周增加10mg/(kg·d)，在4周内增加到维持量30～40mg/(kg·d)。观察组2单独使用左乙拉西坦片治疗，用法同上。

治疗期间均严密观察患者毒副反应，达到稳态血药浓度后，根据有效血液浓度调整用药剂量，定期做肝肾和神经系统检查。对比治疗前后6个月内患者癫痫发作次数，进行血、尿常规、肝肾功能、血糖检查及脑电图检查，记录患者智力(韦氏智力测验)、心理(心理健康量表)变化情况、不良反应发生情况。

3 疗效评价

根据青岛全国癫痫座谈会(1979年)制定4级判定标准[3]： 分别为控制、显效、有效和无效，以控制+显效+有效为临床治疗总有效率。控制： 临床症状完全控制无发作，时间已超过用药前最长间歇期2倍以上； 显效： 发作频率减少≥75%； 有效： 发作频率减少≥50%； 无效： 发作频率减少<50%或反而加重。

4 统计学方法

结 果

1 疗效

3组患者治疗效果比较见表1。观察组1总有效率为93.33%，明显高于观察组2的81.67%和对照组的78.33%，差异有统计学意义(χ2=5.23，5.67，P<0.05)，观察组2和对照组总有效率比较无显著性差异(P>0.05)。

2 癫痫发作次数

3组患者治疗前后6个月内癫痫发作次数比较见表2。3组治疗后癫痫月发作次数均较治疗前显著降低(t=5.34，bt=4.95，ct=4.78，P<0.05)； 组间比较显示观察组1改善效果最为显著(t=4.20，t=4.55，P<0.05)，观察组2与对照组比较差异无统计学意义(t=-1.27，P>0.05)。

表1 3组疗效比较[n(%)]

与观察组2比较：aP<0.05； 与对照组比较：bP<0.05，cP>0.05

表2 3组治疗前后癫痫发作次数比较±s，次/月)

3 不良反应

3组患者治疗前后智力、心理评估结果比较无显著差异，说明3种药物联用并未加重神经功能抑制等不良反应。

不良反应发生情况： 观察组1恶心腹泻2例，头晕2例，嗜睡3例，情绪异常3例，皮疹1例，白细胞下降1例，肝肾功损害1例； 观察组2恶心腹泻3例，头晕1例，嗜睡1例，情绪异常1例，皮疹1例，白细胞下降1例，肝肾功损害1例；对照组恶心腹泻3例，头晕3例，嗜睡4例。3组不良反应发生率分别为21.67%、15.0%、16.67%，对比差异无统计学意义(χ2=1.76，1.53，P>0.05)。治疗期间所有不良反应均经对症处理得到控制，未发生药物中毒者。

讨 论

创伤性癫痫是颅脑损伤后的严重并发症，形成机制非常复杂，通常认为与脑实质损伤、颅内出血、凹陷骨折压迫或局部脑组织缺血、水肿及生化改变密切相关[4]。研究表明[5]，颅脑损伤后晚期癫痫具有自然愈合的趋势，在早期63%左右的创伤性癫痫患者在维持适当抗痫药物治疗下，发作能够得到较为满意的控制； 另外颅脑损伤常为多源性，盲目手术可能会产生新的致痫灶或带来新的神经功能障碍[6]。所以目前癫痫的治疗仍以药物治疗为主，然而对于创伤性难治性癫痫仍是临床面临的重大课题，卡马西平、托吡酯等传统抗癫痫药物效果并不理想。

左乙拉西坦是新一代抗癫痫药，属吡咯烷酮衍生物，它作用机制独特，与传统抗癫痫药物不同，左乙拉西坦并不通过增强γ-氨基丁酸(GABA)的活性、阻断电压依赖性钠通道或抑制低电压激活的钙电流等机制来抗癫痫，而是通过与中枢神经的突触囊泡蛋白2A(SV2A)结合，调控突触囊泡内的神经递质释放，阻止神经元异常放电的传导而发挥抗癫痫作用[7]。另外，它口服吸收迅速完全，蛋白结合率低，无需血药浓度监测，具有理想的药动学特征，不需肝脏代谢，也不诱导细胞色素P 450酶系统，与其他药物间几乎无相互作用，主要以原型经肾脏从尿液中迅速排出，另有小部分以非活性代谢产物形式被排出，耐受性和安全性好，与卡马西平、丙戊酸等非线性代谢抗癫痫药相比有明显优势[8-9]。国内外临床研究证实[10-11]，左乙拉西坦用于儿童局限性发作和全面性发作的添加治疗显示出可靠的疗效和良好的安全性。魏燕等[12]报道左乙拉西坦添加治疗儿童难治性癫痫间有良好疗效，且不良反应轻。但由于国内开始使用左乙拉西坦治疗难治性癫痫的时间较短，对于创伤性难治性癫痫并无文献报道。

本次治疗中3种药物联用临床治疗总有效率93.33%，显著高于双药联用78.33%和单用左乙拉西坦81.67%，患者发作次数显著降低，表明卡马西平、托吡酯联合左乙拉西坦治疗创伤性难治性癫痫能显著提高疗效，降低癫痫发作次数。国外文献报道[13]，左乙拉西坦不良反应少而轻微，且随治疗时间的延长，严重程度会随之降低，发生率也无明显剂量相关性。本研究中不良反应主要以嗜睡、头晕、情绪异常和胃肠不适为主，无显著差异，与相关文献报道基本一致[14-15]，显示出左乙拉西坦良好的安全性。因此，可以认为卡马西平、托吡酯联合左乙拉西坦是创伤性难治性癫痫的有益选择。不过考虑到本次实践研究样品量较小、观察时间较短，存在一定局限性，所以临床研究需进一步深入，通过扩大样本量、延长随访期限，以更加深入的探讨创伤性难治性癫痫的作用机制。

综上所述，卡马西平、托吡酯联合左乙拉西坦治疗创伤性难治性癫痫能显著提高疗效，降低癫痫发作次数，安全性好，是创伤性难治性癫痫的有益选择。

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(本文编辑： 贺 羽)

The combined use of carbamazepine,topiramate and levetiracetam in treating traumatic intractable epilepsy

LIXia-liang,LONGLian-sheng,XINZhi-cheng,JIANGChao-chao,SUQiang,WUZhong-hua,CHENGYun,WANGWei

(Department of Neurosurgery,98th Hospital of PLA,Huzhou 313000,China)

Objective To study the combined use of carbamazepine,topiramate and levetiracetam in treating traumatic intractable epilepsy. Methods A total of 180 patients with traumatic intractable epilepsy from Jun.2009 to Feb.2013 were randomly divided into control group and observation group 1,group 2 (60 cases in each group). Patients in the control group were given carbamazepine and topiramate;patients in the observation group 1 were treated with carbamazepine, topiramate and levetiracetam; and patients in the observation group 2 were given levetiracetam alone. The epileptic seizure frequency,duration,and adverse reactions of the three groups before and after the treatment were compared and the curative effect was evaluated. Results The total effective rate of the observation group 1 was 93.33% (56/60), significantly higher than the 81.67% of the observation group 2 (49/60) and 78.33% (47/60) of the control group,with a statistically significant difference (χ2=5.23,5.67,P<0.05);while there was no significant difference between the observation group 2 and the control group(P>0.05). The epilepsy seizure frequency of the three groups after treatment was significantly lower than before treatment (P<0.05), which was significantly lower in the observation group 1 than the control group and the observation group 2(P<0.05),and had no significant difference between the observation group 2 and the control group(P>0.05). The adverse reaction of the observation group 1,the observation group 2 and the control group was 21.67% (13/60),15% (9/60),and 16.67% (10/60),respectively,indicating no statistically significant difference among the three groups(P>0.05). Conclusion The combined use of carbamazepine, topiramate and levetiracetam in treating traumatic intractable epilepsy can significantly improve the curative effect,reduce the number of epileptic seizures and have good security. This treatment method can be a useful therapeutic option for the traumatic intractable epilepsy.

traumatic epilepsy; carbamazepine; topiramate; levetiracetam

1009-4237(2014)02-0116-04

313000 浙江 湖州,解放军98医院脑外二科

R 742； R 64

A

2013-09-26；

2013-11-07)