于 洋,刘宝林，房克慧

(1上海理工大学 医疗器械与食品学院，上海杨浦200093；2扬州市药品检验所， 江苏扬州225009)

一次性使用连接管增塑剂TOTM的风险评估

于 洋1,刘宝林1，房克慧2

(1上海理工大学 医疗器械与食品学院，上海杨浦200093；2扬州市药品检验所， 江苏扬州225009)

目的：对比输液用的一次性使用连接管产品生产工艺中使用的邻苯二甲酸二异辛酯(DEHP)和偏苯三酸三辛酯(TOTM)增塑生产的PVC连接管产品，通过塑化剂检测，对输注药液的风险评估提出可行依据。方法：通过增塑剂溶出试验，模拟临床极限使用条件，比较溶出结果、不同输液对成年人和婴幼儿使用的影响。结果：增塑剂TOTM可以替代DEHP用于生产一次性使用连接管产品。

增塑剂；医疗器械；输液连接管；风险评估

目前，在我国一次性使用医用高分子耗材市场上的输液器绝大多数都是采用邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(以下简称DEHP)增塑的PVC材料制成的。近几年来，不断有PVC输液器对某些药物具有吸附作用导致疗效降低以及DEHP增塑剂在输液过程中析出对人类健康带来风险的相关报导，开发替代材料，消除增塑剂毒性的潜在危害应该是医疗器械研究者的一项新任务。

TOTM作为代替DEHP增塑剂的PVC，主要是为了降低增塑剂毒性的潜在危害。针对TOTM为增塑剂PVC产品，通过实验开展药物相容性的研究。DEHP在试验动物中所表现出的毒性已经引起了国内外相关部门的广泛关注：美国FDA、欧盟根据REACH法规均对PVC医疗器械含有增塑剂DEHP公众健康警告“建议高风险人群(如婴儿，孕妇)使用DEHP的替代品”；中国的CMDE在2010年发布的“一次性使用输注器具产品注册资料申报指导原则”中指出：“不再局限于DEHP，更安全的医用增塑剂可以使用”。

现在，已经有多种DEHP替代增塑剂用于医疗器械本文对偏苯三酸三辛酯(以下简称“TOTM”)和邻苯二甲酸二异辛酯(以下简称“DEHP”)的理化性质、毒性学、TOTM与DEHP的毒性比较、为增塑剂生产的PVC输液连接管的溶出试验、成年人和婴幼儿使用的影响和风险评估提出可行依据。

1 TOTM的相关研究数据及文献综述

1.1 TOTM的理化性质

TOTM偏苯三酸脂，是一种黄色的油状液体，化学分子式为C33H54O6，是由偏苯三酸酐(TMA)的醇酯化后的产物，它的结构与邻苯二甲酸二异辛酯盐类(DEHP)似，只是比邻苯二甲酸二异辛酯多了一个辛酯基团而已，如图1所示。三醇的存在使TOTM比邻苯二甲酸二辛酯粘度高。表1给出了TOTM和其它用于替代DEHP增塑剂的理化性能。

图1

增塑剂20℃下的蒸汽压(Pa)水溶性(μg/L)logKow水可提取性(%)煤油可提取性(%)DEHP34×10-53075001443TOTM8×10-66×10-31100>70

a：1mm，包含40 wt%增塑剂的PVC薄片在50℃下用水提取24小时损失的增塑剂(ASTM D1239-55，Sears 1989)；b：1mm，包含40 wt%增塑剂的PVC薄片在23℃下用煤油提取24小时损失的增塑剂(ASTM D1239-55，Sears 1989)

评估化合物潜在的人和环境暴露的最重要的物理参量是水溶性、辛醇或者水分配系数以及浸出数据。从表1中可以看出，被评估的增塑剂都是亲油性的，且水溶性都很低。

1.2 TOTM毒理学研究数据

《欧盟评估报告》给出的TOTM 相关毒理学研究数据,现分述如下：

急性毒性：急性中毒的数据大多报道的是大鼠，小鼠和兔子。在大鼠中口服或者IP处理后，LD50 >2000mg/kg和3200mg/kg。

突变和基因毒性：进行了一个符合GLP水平的埃姆斯氏试验并且存在几个(4到5个)不符合GLP水平的研究。在符合GLP的研究中，TOTM没有引起细菌系统的基因突变和具有或没有外源代谢活化系统的哺乳类培养细胞的染色体畸变。

致癌性：没有可用的数据

生殖/发育毒性：

没有发现TOTM对生殖能力，生殖器官重量或者卵巢的组织病理学外观有影响。没有发现对生存能力，一般的外貌，体重，后代的尸体解剖结果有影响。

人类的研究数据： 《欧盟评估报告》给出了人类接触的研究数据。在11个病人中进行血液中增塑剂的浸出的试验。在治疗期间，病人血浆中DEHP含量由0.1μg /ml (<0.05-0.17, n=11) 增加到 0.7μg/ml (0.30-1.6, n=11)。当改用TOTM增塑的PVC透析管路时，病人血浆中检测出的DEHP的浓度低于或者接近检出限(LOD 0.5μg/ml)，且TOTM未检出(LOD 0.5μg /ml)。

用高效液相色谱法检测病人循环血液中来自于血液透析管路的DEHP和TOTM浓度，一个透析期(4hr)内，检测到病人血浆中由DEHP透析管路中释放的DEHP为122.95±33.98mg(n=10)，而使用由TOTM-DEHP 1:1混合物增塑的血液透析管路，一个透析期内检测到病人血浆中的DEHP为41.80± 4.47 mg，TOTM为75.11±25.72 mg。

1.3 TOTM与DEHP的毒性比较

无毒性最低剂量的比较

《欧盟评估报告》显示，TOTM的毒性低于DEHP，并给出了增塑剂的基因毒性，致癌性，重复计量毒性和生殖毒性对比表，见表2。TOTM 和DEHP对生殖毒性和过氧化物酶体显示不同的危害。

表2 DEHP与替代增塑剂相比的无毒性最低剂量[注]

注：此表摘自《欧盟评估报告》的表12

表2中的毒性数不难看出，从无毒性的最低剂量比较,TOTM的无毒性的最低剂量是100 mg/kg，比DEHP(4.8 mg/kg)要高出20多倍，换句话说，TOTM具有的毒性仅是DEHP的毒性的二十分之一，从增塑剂的溶出剂量上讲，如果TOTM的溶出量比DEHP高一个数量级时的风险都是可以接受的。

2 增塑剂溶出试验结果

试验选取最大型号(常用规格中与药液接触部分的面积最大)的连接管样品，模拟临床极限使用条件，分别选取以下五种浸提介质：

(1)浸提介质1——乙醇-水混合液(液体比重天平测定密度ρ为0.9373 g/ml～0.9378 g/ml)；

(2)浸提介质2——5%葡萄糖注射液；

(3)浸提介质3——环孢素注射液A，用乙醇-水混合液制成浓度0.5 mg/ml的药液。

(4)浸提介质4——环孢素注射液B，用浸提介质2(5%的葡萄糖注射液)配制成浓度0.5 mg/ml的药液；

(5)浸提介质5——环孢素注射液C，用0.9%生理盐水配制成浓度0.5 mg/ml的药液。

溶出量试验结果见表3。

表3 一次性连接管TOTM溶出量

注：“- ”表示低于检出限，未检出。*：供试液浓缩试验：分别取浸提介质1、浸提介质4和浸提介质5制备的供试液各200ml分别于60℃下用旋转薄膜蒸发仪进行真空干燥。干燥完全后，冷却至室温，加入2ml乙腈，涡旋溶解1min，直接上样检测，相当于对供试液浓缩了100倍。测试结果，由浸提介质1(乙醇-水混合液)测得的峰面积为150659，浓度13.07μg/ml，检测到的TOTM溶出总量为0.065 mg；而另外两种浸提液中仍未能检测到TOTM

表4 输注不同药液TOTM暴露给患者的上限量估算

溶出试验的结论如下：

(1)用浸提介质1(乙醇-水混合液)、浸提介质2(5%葡萄糖注射液)、浸提介质4(用5%葡萄糖注射液配制的环孢素注射液B)以及浸提介质5(用0.9%生理盐水配制的环孢素注射液C)对一次性使用连接管产品进行临床极限条件的挑战试验都未能检测出溶出的增塑剂TOTM，这表明，这些浸提介质溶出的TOTM浓度低于本方法的检出限(0.545μg/ml)。几种供试液中TOTM的溶出总量应该低于以下计算值：

[(0.545×500)÷1000]<0.27mg

(2)用浸提介质3(用乙醇-水混合液配制的环孢素注射液A)溶出了连接管PVC材料中的增塑剂TOTM，溶出总量为：

(2.1÷101.44%)=2.07mg

(3)将浸提介质1(乙醇-水混合液)制备的供试液浓缩100倍后测试，得到了乙醇-水混合液溶出的TOTM总量为0.065mg；而浸提介质4和浸提介质5即使浓缩了100倍后也未能检测到TOTM，表明，乙醇-水混合液对TOTM的溶出能力高于生理盐水和葡萄糖注射液。

(4)用最强的浸提介质对一次性使用连接管产品进行模拟临床极限条件的DEHP溶出试验，在浸提液中也未能检测到增塑剂DEHP，表明，浸提液中的DEHP浓度低于检出限0.5μg/ml，即DEHP溶出总量应该低于以下计算值：

[(0.5×500)÷1000]<0.25mg

3 不同输液对成年人和婴幼儿使用的影响

溶出试验可知，TOTM增塑的PVC连接管产品在模拟临床极限使用条件下能够溶出的TOTM极限量为2.07mg(相当于患者在40℃环境温度下，使用连接管产品输注用乙醇-水混合液配制的环孢素注射液1920ml～2880ml，输注时间为8个小时所接受的增塑剂TOTM的总量)。为进行TOTM连接管的风险评估，我们将此结果作为依据，对产品TOTM的风险加以分析讨论。

如果成年人平均体重按70kg计算，那么他们完成一次输液，每kg体重每天最多所接受到的TOTM的量为：

2.07/70=0.03mg/kg bw/day

0.03mg/kgbw/day低于人类可耐受TOTM限量(TI)值0.1mg/kgbw/day，因此可以认为，成年人临床使用TOTM增塑的PVC连接管产品输注药液，由增塑剂TOTM带来的风险是可以接受的。

为便于比较，如果成年人的平均体重按70kg计算，婴幼儿的平均体重按4kg计算，用连接管输注不同药液时，接受的增塑剂的量见表4。

临床极限条件下输注类似上述5种药液时,由增塑剂TOTM带来的风险分述如下：

(1)成年人

由表4可知，成年人在临床极限条件下无论输注哪一种药物，其接收到的增塑剂TOTM的量都未超过人类可耐受TOTM限量(TI)值0.1mg/kgbw/day，因此可以认为，成年人临床使用TOTM增塑的PVC连接管产品输注药液，由增塑剂TOTM带来的风险是可以接受的。

(2)平均体重为4kg的婴幼儿

由表4数据可知，婴幼儿在输注以乙醇-水混合液(0.52mg/kgbw/day)配制的环孢素药液时，接受的TOTM的极限量超出了TI值(0.1 mg/kgbw/day)；而单纯输注乙醇-水混合液(<0.067)、5%葡萄糖注射液(<0.067)以及用5%葡萄糖和0.9%生理盐水配制的环孢素注射液(<0.067)时，接收的TOTM极限量都未超过TI值(0.1 mg/kgbw/day)。

实际上，临床用乙醇-水配制这类以聚乙氧基蓖麻油和乙醇为溶剂的药品的情况尚未见到可应用的事例，临床最常见的是用5%葡萄糖注射液或者0.9%生理盐水注射液配制各类药液，因此可以认为，用TOTM增塑的PVC连接管给婴幼儿输注药液的风险也是可以接受的。

(3)关于TOTM中的杂质DEHP

TOTM增塑剂中含有少量的DEHP杂质，即使用溶解能力最强的乙醇-水混合液配制环孢素注射液也未能溶出增塑剂DEHP，所以，一次性使用连接管由增塑剂TOTM的杂质DEHP带来的风险可以忽略。

4 讨论

由增塑剂TOTM生产的一次性使用连接管产品具有的毒性仅是DEHP作为增塑剂生产的同类产品毒性的二十分之一。由增塑剂TOTM生产的一次性使用连接管产品给成年人输注任何药液时，带来的风险都是可以接受的；给平均体重在4kg的婴幼儿患者输注药液时，如果药液以5%葡萄糖或者0.9%的生理盐水配制后进行滴注，带来的风险也是可以接受的。同时，增塑剂TOTM中含有的少量杂质DEHP对患者不构成安全影响。

一次性使用连接管用于静脉输液使用，增塑剂TOTM与人体的接触途径属于胃肠外,对于TOTM的胃肠外给药途径尚未查到与人类接触的安全限值TI。需要通过毒理学研究数据，按照GB/T16886.17《医疗器械生物学评价 第17部分 可沥滤物允许限量的建立》第5章给出的方法进行推算。

[1]DEHP的PVC医疗设备的公告, 美国FDA, 2002年7月12日.

[2] Directive 2007/47/EC of the european parliament and of the council, September 2007

[3] Michael A.Babich Ph.D et al.“Review of Exposure and Toxicity data for Phthalate Substitutes”,U.S. Consumer Product Safety Commission，January 15,2010

[4] opinion on the safety of medical devices containing dehpplasticized pvc or other plasticizers on neonates andother groups possibly at risk, european commission Heslth and Consumer Protection Directorate-General,February 2008

[5] GB/T16886.17《医疗器械生物学评价 第17部分 可沥滤物允许限量的建立》，中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局中国国家标准化管理委员会，2005年11月4日发布。

2013-12-10

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