宦 娣，余兴群，李 杰

抗肿瘤药伏立诺他药理毒理研究进展

宦 娣，余兴群，李 杰

抗肿瘤药； 伏立诺他； 组织蛋白脱乙酰酶抑制剂； 皮肤T细胞淋巴瘤

皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)大多恶性程度较低，病情进展缓慢，该病目前尚无法根治[1]。伏立诺他是Merck公司开发的世界上第一个抑制组蛋白脱乙酰基酶(histone deacetylase，HDAC)的新型抗癌药物，用于其他药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或恶化、或病情反复情况下的转移性CTCL[2]，对其它肿瘤也表现出良好活性，包括淋巴癌及乳腺癌等[3-4]。伏立诺他(Vorinostat)的发现是该病治疗领域的里程碑，本文将就目前已经进行的临床试验做一综述。

1 药物简介

伏立诺他化学名为N-羟基-N'-苯基辛二酰胺，分子式为C14H20N2O3，分子量264.327，是一种白色或类白色粉末，极微溶于水，微溶于乙醇、异丙醇、丙酮，易溶于二甲基亚砜，不溶于二氯甲烷。其化学结构式如图1所示：

图1 伏立诺他化学结构式

2 药理作用

伏立诺他的作用原理为药物与组织蛋白去乙酰酶结合，使其失去作用而促使基因表现。它可借助于抑制HDAC1、HDAC2、HDAC3和 HDAC6促使乙酰化蛋白酶增加，造成癌细胞的转录等过程异常，而使癌细胞停止复制和生长，甚至死亡[5]。

2.1 作用机制 伏立诺他是HDAC1，HDAC2，HDAC3(Ⅰ型)和HDAC6(Ⅱ型)活性抑制剂，仅在毫摩尔浓度<86 nM时具有体外抑制作用[2]，HDAC可以催化包括组蛋白和转录因子在内的蛋白质赖氨酸残留基团的乙酰化基团的除去反应。在许多肿瘤细胞中，有一些致癌因子过度表达的HDAC或变异修复的HDAC引起核小体的组蛋白的低乙酰化，组蛋白的低乙酰化伴随凝聚染色质结构和基因转录的抑制。抑制HDAC的活性，浓集组蛋白赖氨酸残基的乙酰基团导致开放的染色质结构和转录激活。体外研究发现伏立诺他引起组蛋白乙酰化的浓集，诱发细胞周期停滞和(或)一些变异细胞的编程细胞死亡。该药的抗肿瘤机制有待进一步研究。

2.2 药效学研究 HDAC抑制剂可以增加肿瘤细胞对辐射的敏感度，伏立诺他对一系列肿瘤细胞的这种作用已经在体外得到证实。A.Baschnagel等[6]采用MAD-MB-231-BR细胞试验观察伏立诺他在体内和体外对乳腺癌脑转移瘤细胞系的作用，结果显示伏立诺他不仅可在体内外增加肿瘤细胞对辐射的敏感度，还可提高乳腺癌伴脑转移患者的存活率，即通过伏立诺他合并放射线的治疗方法。……