尹庆和 肖俏霞 王衍洪 李海燕 邓汝波

多西他赛联合克里唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

尹庆和 肖俏霞 王衍洪 李海燕 邓汝波

目的 评价多西他赛联合克里唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效和不良反应。方法 按随机双盲原则将74例患者分为三组。A组给予多西他赛治疗；B组给予克里唑替尼治疗；C组给予多西他赛联合克里唑替尼治疗。观察三组患者的临床缓解率、1年生存率和中位生存期。结果 A组患者 1年生存率为16.7%，中位生存期为6.8个月；B组患者1年生存率为20.8%，中位生存期为7.0个月；C组1年生存率为43.1%，中位生存期为10.3个月。C组1年生存率与中位生存期均显著优于A组和B组。C组患者血液毒性、胃肠道反应、神经系统障碍及脱发等不良反应发生率均显著低于A组和B组（P＜0.05）。结论 多西他赛联合克里唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌疗效显著。

多西他赛；克里唑替尼；晚期非小细胞肺癌；临床观察

肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，传统化疗对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效不够显著，随着分子生物学研究的不断深入，在晚期NSCLC患者的临床治疗上同样取得了显著的进展。FDA于2011年8月批准克里唑替尼治疗晚期（局部晚期或转移性）NSCLC，多西他赛则是近年来用于治疗NSCLC的一线药物，而多西他赛联合克里唑替尼的应用研究鲜见报道[1]。因此，本研究采用多西他赛联合克里唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌，观察其临床疗效和不良反应，旨在为临床用药提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月至2013年1月我院收治的晚期NSCLC患者74例，男38例，女36例；年龄32～73岁，平均（50±9）岁。所有患者均经纤维支气管镜或CT引导下肺组织穿刺活检术，组织病理学证实为NSCLC。按随机双盲原则将74例患者分为三组，A组24例，B组24例，C组26例。所有入组患者化疗给药前需做肝肾功能、白细胞数、红细胞数、心电图等相关检查。

1.2 治疗方法 A组静脉滴注多西他赛，45mg/m2，给药1d，3周为1个疗程；B组静脉滴注克里唑替尼，25mg/m2，给药1～3d，3周为1个疗程；C组采用多西他赛联合克里唑替尼给药，方法同上。化疗前需口服一定量的地塞米松，连续给药，以防止恶心、呕吐等现象。在治疗前和治疗后需随时观察疗效，并且每周检查1次血常规及血生化，观察有无骨髓抑制及肝肾功能损害。

1.3 观察指标 患者接受2个疗程化疗后，需按相关标准对实体瘤的疗效进行观察。观察完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）4个指标[2]。其中进展需观察包括无进展生存期和总生存期。

1.4 不良反应观察与评估 化疗结束后需进行肝、肾功能，白细胞数，红细胞数的检查，其不良反应的评价标准需按WHO抗癌药物毒性反应进行相关评价。

1.5 统计学分析 采用SPSS 13.0统计学软件对所得数据进行分析，计数资料间的比较应用百分比表示，两组间比较应用χ2检验， P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 A组总有效率（CR+PR）为37.5%，B组总有效率为29.2%，C组总有效率为46.2%；C组与A、B两组比较差异有统计学意义（χ2=6.821，P＜0.05），见表1。

表1 三组患者临床疗效比较[n(%)]

2.2 随访情况 采用电话和通信等方式于2013年3月1日开始进行随访，统计并分析三组患者1年生存率及中位生存期，其中A组患者 1年生存率为16.7%，中位生存期为6.8个月；B组患者1年生存率为20.8%，中位生存期为7.0个月；C组1年生存率为43.1%，中位生存期为10.3个月。C组1年生存率与中位生存期均显著优于A组和B组。

2.3 不良反应 三组患者临床不良反应均以血液毒性、胃肠道反应、神经系统障碍及脱发为主，由表2 可知，C组血液毒性、胃肠道反应、神经系统障碍及脱发等不良反应发生率均显著低于A组和B组（P＜0.05）。

表2 三组患者不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

肺癌又名原发性支气管癌（primary bronchogenic carcinoma），根据其病理形态可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中约80%的肺癌患者为NSCLC。NSCLC早期症状轻微，且易误诊为肺炎、感冒、支气管炎等疾病，因此多数NSCLC患者就诊时已发展为局部晚期，易错过手术根治的最佳时机，临床以内科治疗为主[3-4]。多西他赛属于紫杉醇类药物，常作为非小细胞肺癌的一线治疗，可促进导管素聚合和微管超稳定，使癌细胞增殖止步于G2/M阶段，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖，达到治疗癌症的效果[5]。多西他赛联合铂类药物的第三代化疗方案是目前临床治疗NSCLC的首选，美国东部肿瘤协作组报道表明，多西他赛联合卡铂治疗NSCLC的客观缓解率（ORR）为15%～32%。但由于多西他赛等化疗药物存在公认的细胞毒性，在杀伤肿瘤细胞的同时，还会对正常机体造成严重损害，因此寻求更加安全、高效的药物对晚期恶性肿瘤的治疗具有重要意义。

随着药物开发技术和肿瘤细胞信号转导通路研究的不断深入，一系列分子靶向药物被开发并应用于NSCLC的临床治疗中。克里唑替尼属于C-MET、ALK基因及其变异体的双重阻断剂，可通过抑制NSCLC中ATP与ALK激酶结合，并降激酶低结合后的自身磷酸化，从而降低激酶活性，是NSCLC分子靶向治疗历程中非常重要的一种药物，2012年NCCN治疗指南推荐其为转移性或局部晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗药物。临床研究显示，采用克里唑替尼治疗转移性或局部晚期ALK阳性NSCLC患者，其ORR显著优于培美曲塞或多西他赛对照组（65.3%对19.5%，P＜0.05）；中位生存期显著高于培美曲塞或多西他赛对照组（7.7个月对3.0个月，P＜0.01）。但由于克里唑替尼易产生耐药性，严重限制了其临床应用，相关研究表明，采用克里唑替尼联合常规化疗药物，可起到协同抗癌作用，并显著降低克里唑替尼的耐药性。本研究应用多西他赛联合克里唑替尼治疗晚期NSCLC患者26例，总有效率为46.2%，临床缓解率为46.2%，1年生存率为43.1%，中位生存期为10.3个月，且不良反应发生率较低，与对多西他赛组和克里唑替尼组给药患者比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，采用多西他赛联合克里唑替尼治疗，可使晚期NSCLC患者近期获益，但远期疗效尚未明确，需延长随访时间、扩大样本量以开展深入研究。

[1] 赵德辉,唐瑜琦,付荣,等.吉西他滨与多西他赛联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].现代预防医学,2012,39(2):529-530.

[2] 何秋山,易铁男,张凌云,等.国产吉西他滨联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].中国肺癌杂志,2006,9(1):82-83.

[3] Curran MP.Crizotinib in locally advanced or metastatic nonsmall cell lung cancer[J].Drugs,2012,72(1):99-107.

[4] 黎燕芳.癌症患者护理[M].广州:广东科技出版社,2006:24-26.

[5] 鲁晓燕,孟凡振.多西他赛的药理与临床研究[J].中国医药导报,2008,5(11):22-24.

R734.2

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