齐志宏，佟大伟，倪雪峰，郝英英，朱任媛，张 辉，毛镭篥，迟书玲，国秀芝，杜 娟，崔 巍

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1检验科 2保健医疗部， 北京 100730

·病例报告·

羟苯磺酸钙致血肌酐检测结果假性偏低1例

齐志宏1，佟大伟1，倪雪峰2，郝英英1，朱任媛1，张 辉1，毛镭篥1，迟书玲1，国秀芝1，杜 娟1，崔 巍1

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1检验科2保健医疗部， 北京 100730

羟苯磺酸钙；血肌酐；检测结果

本院1例患者住院前后7个月内动态检测9次血肌酐，结果波动较大，最高和最低相差333 μmol/L；血尿素检测结果较稳定，为持续高水平，最高和最低相差19.66 mmol/L，血肌酐和尿素水平变化不一致。为找出血肌酐检测结果波动较大的原因，按照EP15-A2评估不同检测系统的精密度[1]，以及EP9-A2采用随机样本评价不同检测系统血肌酐测定的一致性[2]，重复测定患者既往检测后保存的样本，报告如下。

临床资料

病例摘要

患者男性，91岁。2014年3月8日入住北京协和医院，入院前12 h患者出现站立不稳，伴有幻觉，直至神志不清，无抽搐。入院后通过苦味酸法检测系统测定血肌酐为547 μmol/L, 尿素为29.44 mmol/L, 超敏C反应蛋白为13.75 mg/L。此后动态检测血肌酐和尿素5次；本次入院前，亦在本院检测过3次血肌酐和尿素。该患者慢性肾功能衰竭11年，半年前开始口服羟苯磺酸钙(多贝斯)治疗(每次0.5 g, 每天3次)，入院前和入院后近7个月时间内9次血肌酐检测结果均不正常，但均未进行透析或其他能够迅速、大幅度降低血肌酐浓度的治疗。针对本次发病，临床考虑肾性脑病可能性大。

患者入院前后近7个月内动态检测9次血肌酐，第2、3、7和9次血肌酐水平为227～279 μmol/L，另外5次血肌酐为502～560 μmol/L，最高和最低相差333 μmol/L。该患者血尿素检测结果较稳定，为持续高水平(21.28～40.94 mmol/L)，最高和最低相差19.66 mmol/L，血肌酐和尿素水平变化不一致(图1)。

图 1 患者9次血肌酐和尿素检测结果

检测方法验证及样本复检

根据实验室信息系统记录查找本例患者检测结果发自哪一台仪器，结果发现血肌酐偏低的样本均由肌氨酸氧化酶法检测系统(瑞士Roche公司PPE型)测定，血肌酐偏高的样本均由苦味酸法检测系统(美国Beckman公司DXC600i型)测定。回顾两个检测系统性能评估指标，按照EP15-A2评估两个检测系统的精密度，结果低值和高值两个水平质控的变异系数(CV%)均≤1.75%(表1)。按照EP9-A2采用随机样本评价两个检测系统血肌酐测定的一致性，结果两种检测方法检测结果相关性良好，y=1.005x+2.116，R2=0.999(>0.975)(图2)。

为进一步验证该例患者血肌酐测定结果的稳定性，将患者既往检测后保存的样本取出，进行重复测定。除第6次样本因血量少不能复测外，其余8份标本分别采用两种检测方法同时复检。结果除第1次样本采用两种检测方法复检的血肌酐结果没有明显差别外(绝对偏差为10 μmol/L，百分偏差为2.0%)；另外7次样本采用两种检测方法对同一样本复检的血肌酐结果偏差均很大，绝对偏差为223～277 μmol/L，百分偏差为40.6%～49.6%(表2)。但同一方法对同一样本复检的结果与初次结果偏差不大，4次肌氨酸氧化酶法绝对偏差为3～9 mol/L，百分偏差范围为1.20%～3.23%；3次苦味酸法绝对偏差范围为1～16 μmol/L，百分偏差范围为0.19%～2.92%。

讨 论

鉴于该患者血肌酐测定结果波动较大，本研究从3个方面进行分析。首先，针对患者在检测方法不同的两个检测系统上进行过血肌酐测定，对每一检测方法的精密度和两个检测系统间结果的一致性进行验证；其次，通过对患者既往保存的样本在每一检测系统上同时进行血肌酐重复测定，验证方法的重复性；最后，分析是否由于干扰因素导致血肌酐检测结果不一致。

表 1 两种方法测定血肌酐精密度分析

CV:变异系数

图 2 两种方法测定血肌酐结果相关性分析

次数血肌酐(μmol/L)苦味酸法肌氨酸氧化酶法绝对偏差†(μmol/L)百分偏差‡(%)1502512102.0250025224849.6346023222849.6456331424944.2556633623040.6756528827749.0851727324447.2949226922345.3

†绝对偏差(μmol/L)=复检苦味酸法肌酐-复检肌氨酸氧化酶法肌酐；百分偏差(%)=绝对偏差/复检苦味酸法肌酐×100%

本验证结果表明，两种检测方法的精密度均较高，两个水平室内质控测定结果非常接近，均为在控状态，同时参加卫生部室间质评结果均合格，提示两种检测系统状态良好。两种检测方法系统偏差均小于1/2 CLIA’88允许总误差[3]，检测结果相关性良好，提示两种检测方法结果的一致性在临床可接受范围内，血肌酐测定没有显著差异，这是因为两种方法的结果都可以溯源到肌酐检测参考方法，即同位素稀释质谱法(isotope dilution mass spectrum，ID-MS)，故测定结果具有可比性。

通过对患者既往保存标本进行重复测定，发现通过肌氨酸氧化酶法检测系统测定的血肌酐水平偏低，通过苦味酸法检测系统测定的血肌酐水平偏高，进一步验证了各方法检测结果的重复性好。

考虑患者血肌酐测定结果波动较大，是否是由于某一检测系统受到干扰，而导致该系统检测结果变化，本研究分析了与血肌酐同步检测的血尿素水平变化，结果两个检测系统测定的9次血尿素结果持续偏高，维持在21.28～40.94 mmol/L，未因血肌酐测定结果降低而降低，尿素测定结果与临床表现完全相符(图1)。复习检测方法说明书，肌氨酸氧化酶法说明书明确提到，羟苯磺酸钙(多贝斯)的内源性代谢物可抑制肌氨酸氧化酶法反应过程中的生色酚氧化显色，会导致44.2 μmol/L肌酐标准回收假性降低，与文献[4- 5]报道一致；但未见羟苯磺酸钙对苦味酸法干扰的说明和报道。本文患者因慢性肾功能衰竭在半年前开始口服羟苯磺酸钙治疗，提示本例患者血肌酐检测结果波动变化的主要原因是羟苯磺酸钙致肌氨酸氧化酶法测定血肌酐结果偏低所致。第1次进行血肌酐检测时，该患者尚未服用羟苯磺酸钙，故两种方法检测结果没有差异。该患者进行第2次血肌酐检测时已服用近2个月羟苯磺酸钙，期间一直没有停药。该患者第2、3、7次和第9次血肌酐结果偏低的原因是羟苯磺酸钙干扰肌氨酸氧化酶法检测结果导致的假性偏低。值得关注的是，即使均采用肌氨酸氧化酶法检测血肌酐，由于各厂家试剂抗干扰能力不同，羟苯磺酸钙造成血肌酐检测结果假性偏低的程度也会有所不同。

羟苯磺酸钙作为改善微循环的血管保护药，常用于治疗糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、其他原因所致的慢性肾功能衰竭及冠心病等疾病[6]。羟苯磺酸钙口服0.25 g经胃肠道吸收，3 h达稳态血浓度，6 h达高峰，并维持至口服后10 h左右，药物半衰期5 h左右[7]。羟苯磺酸钙用法多为1.0～1.5 g/d(分2～3次)，6个半衰期后血药浓度达稳态的95%左右，肾小球滤过率正常患者24 h血药浓度均在6 mg/L以上，因此患者在服药期间无论何时采集血标本进行肌氨酸氧化酶法检测肌酐都会受到干扰[5]。

目前国内外临床实验室检测血肌酐的方法主要还是两大类：苦味酸法和酶法。回顾2012年和2013年美国病理家学会(College of American Pathologists，CAP)室间质评血肌酐检测方法分布，发现近2/3的实验室采用苦味酸法检测血肌酐；而根据2012年和2013年卫生部血肌酐室间质评返回结果，可以发现我国一半以上的实验室采用酶法检测血肌酐。鉴于肌氨酸氧化酶法肌酐检测受羟苯磺酸钙干扰，高度提醒临床医生在送检血肌酐时，应关注患者是否服用羟苯磺酸钙，并应结合血尿素检测结果综合判断病情。若临床科室在送检时能同时告知实验室患者是否服用羟苯磺酸钙，则实验室可优先选择血肌酐检测方法，以规避血肌酐检测结果假性偏低的误差。

[1]Clinical and Laboratory Standards Institute. User verification of performance for precision and trueness; approved guideline, CLSI document EP15-A2[S]. Wayne, PA: CLSI, 2005.

[2]Clinical and Laboratory Standards Institute. Method comparison and bias estimation using patient samples; approved guideline. 2nd ed. CLSI document EP9-A2[S]. Wayne, PA: CLSI, 2002.

[3]张秀明, 庄俊华, 徐宁,等.不同检测系统血清酶测定结果的偏倚评估与可行性研究[J].中华检验医学杂志, 2006,29:346- 349.

[4]Muros M, López T, León C, et al. Analytical interferences from calcium dobesilate in five serum assays[J].Clin Chem, 1993,39:371.

[5]余久如,潘桂红,鞠萍.羟苯磺酸钙对肌氨酸氧化酶法检测肌酐的干扰[J]. 中华检验医学杂志, 2013,36:161- 164.

[6]张成珍,张玉侠. 羟苯磺酸钙的应用进展[J]. 医药导报, 2012,31:1181- 1184.

[7]栾军. 多贝斯[J].中国新药杂志, 2001,10:711.

崔 巍 电话：010-69159713，E-mail:cuiw@pumch.cn

R961；R446.11

B

1674-9081(2014)03-0352-03

10.3969/j.issn.1674-9081.2014.03.022

2014- 04- 30)