孙永臣 刘军 杨曦 韩文杰

不同剂量伊立替康二线治疗小细胞肺癌的临床研究

孙永臣 刘军 杨曦 韩文杰

目的比较不同剂量伊立替康联合顺铂(DDP)方案二线治疗小细胞肺癌(SCLC)的近期疗效、无进展生存期及不良反应。方法80例SCLC患者, 随机分为低剂量伊立替康组(40例)和高剂量伊立替康组(40例), 分别接受低剂量伊立替康和高剂量伊立替康方案化疗。要研究终点为无进展生存期(progression-free survival, PFS), 客观反应率(response rate, RR) 和不良反应。结果低剂量伊立替康组RR 52.5%, 中位PFS为6.2个月；高剂量伊立替康组RR 60.0%, 中位PFS为5.5个月, 两组PFS比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组主要不良反应均为骨髓抑制和腹泻, 比较差异有统计学意义(P＜0.05)。结论低剂量伊立替康与高剂量伊立替康二线治疗SCLC客观疗效及PFS相当, 但骨髓抑制及腹泻明显低于高剂量组。

伊立替康； 小细胞肺癌 ；化疗

小细胞肺癌(small cell lung cancer , SCLC)约占所有肺癌的12%～15%［1］, 约1/3的患者在就诊时为局限期, 2/3属广泛期。恶性程度高, 预后差, 生存期短, 一线化疗后约80%的局限期及全部广泛期患者会在2年内复发或进展, 需要二线化疗控制肿瘤进展, 使得二线化疗在小细胞肺癌治疗中的地位非常重要。伊立替康是常用的二线化疗药物, 但是骨髓抑制及腹泻限制了临床应用。特别是小细胞肺癌患者骨髓功能较差, 化疗后容易出现Ⅳ度骨髓抑制及并发感染的发生,临床医生心存恐惧。出于对患者安全性与耐受性的考虑, 国内临床医师多选择偏低于标准治疗剂量的方案。本研究中比较了低剂量与高剂量伊立替康联合顺铂二线治疗小细胞肺癌患者的疗效、毒副作用、无进展生存时间, 以期探索伊立替康在小细胞肺癌患者化疗中的最佳剂量。

1 资料与方法

1.1一般资料 本院2009年8月～2013年7月期间收治的80例既往经过一线方案化疗后进展患者, 均有包括术后病理、肺穿刺、纤维支气管镜活检明确小细胞肺癌的病理诊断；其中女27例, 男53例；年龄30～76岁；局限期患者38例, 广泛期患者42例。入选标准：有符合RECIST疗效评价标准的可测量病灶, PS 0～2分, 预计生存期＞2个月, 肝肾功能、心电图及血常规均未见明显异常, 无症状的脑转移患者,依从性好。排除标准： 妊娠期或哺乳期妇女, 脑转移有症状,无法控制的胸腔积液, 存在其他肿瘤病史。采用随机分组将患者分为低剂量伊立替康组(40例)和高剂量伊立替康组(40例), 两组一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。

1.2治疗方法 低剂量伊立替康组： 伊立替康(江苏恒瑞医药股份有限公司)80 mg/m2, d1、d8, 静脉滴注；DDP 75 mg/ m2, d1～3静脉滴注, 21 d为1个周期； 高剂量伊立替康组：伊立替康 120 mg/m2, d1、d8, DDP 75 mg/m2, d1～3静脉滴注, 21 d为1个周期;伊立替康化疗前常规备有易蒙停和思密达, 出现腹泻时服用。化疗前常规给予止吐及保护胃黏膜药物治疗应用, 化疗前后定期复查血常规和肝功生化, 出现消化道反应、肝功能异常及骨髓抑制等副作用给予对症处理。

1.3评价标准 每化疗2个周期后应用256层螺旋CT评估疗效, 末次化疗结束后每2个月复查CT评估疗效直至疾病进展, 随访截止时间为2014年3月。客观疗效评价按RECIST实体瘤评价标准分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD), 以CR+PR计算客观反应率(RR)。PFS为从患者化疗开始至CT确认为疾病进展的时间。毒性反应按WHO急性及亚急性毒性分级标准分为0～4级。

1.4统计学方法 采用SPSS18.0版统计软件处理。计量资料以均数± 标准差表示, 采用t检验；计数资料用χ2或Fisher确切概率法, 用Kaplan-Meier绘制生存曲线。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1化疗完成情况及近期疗效 低剂量伊立替康组共完成168个化疗周期, 中位周期数4个；高剂量伊立替康组共完成158个化疗周期, 中位周期数4个。所有患者均可评价近期疗效。低剂量伊立替康组获CR 9例, PR 12例, RR为52.5%；高剂量伊立替康组CR 10例, PR 14例, RR为60.0%;两组的RR差异无统计学意(P＞0.05), 见表1。

2.2不良反应 两组主要不良反应均为骨髓抑制和消化道反应。低剂量伊立替康组3～4级骨髓抑制及腹泻发生率分别为20.0%、15.0%。高剂量伊立替康组3～4级骨髓抑制及腹泻发生率分别为47.5%、40.0%。两组3～4级骨髓抑制及腹泻反应均差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3无进展生存期 随访截止至2014年3月, 所有患者均出现疾病进展。低剂量伊立替康组的中位PFS为6.2个月,高剂量伊立替康组中位PFS为5.5个月, 组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见图1。

表1两组患者的治疗客观反应表(n, %)

表2两组患者的不良反应(n)

图1 两组患者的无进展生存时间比较

3 讨论

SCLC恶性程度高, 生长迅速, 对化疗敏感, 一线化疗缓解率高, 但是其高耐药率和复发率使其病死率居恶性肿瘤之首。大部分SCLC患者在化疗停止后3个月左右出现复发转移,常给予二线换药化疗控制肿瘤进展, 延长生存期。

伊立替康(CPT-11)是喜树碱的衍生物, 为DNA拓扑异构酶I抑制剂, 其与Topo I-DNA形成的复合物结合, 稳定此复合物, 从而使断裂的DNA单链不能重新接合, 阻止DNA复制及抑制RNA合成, 为细胞周期S期特异性药物。CPT-11的抗瘤活性强, 在SCLC的治疗中作用突出并且与依托泊苷及铂类无交叉耐药, 目前CPT-11联合DDP联合使用具有协同效应。Noda等［2］在伊立替康联合顺铂的Ⅲ期临床试验中取得良好效果, 根据此项试验日本批准IP为小细胞肺癌一线治疗方案。

目前各种肿瘤治疗方案的大多数循证医学的依据主要来自于欧美等发达国家的临床资料。这些临床循证医学的证据对我国肿瘤患者方案的制定有很好的借鉴作用, 但由于人群相关药物代谢动力学、药效学、药物遗传学等方面可能存在差异, 针对单一人群的临床试验结果可能并不完全适用于另一人群。化疗药物需要使用多大的剂量、 多少周期才能达到既不影响主要治疗、 又可以达到高效低毒的效果也存在争议。抗肿瘤药物被认为对种族因素具有较高敏感性, 特别是由于编码药物代谢酶的基因遗传多态性, 导致抗肿瘤药物的代谢及活性在不同种族间存在差异［3］。

国内伊立替康主要用于SCLC二线化疗, 各个医院伊立替康的应用剂量也不一致［4,5］。本研究中低剂量伊立替康组RR为52.5%, 中位PFS为6.2个月；高剂量伊立替康组RR为60.0%, 中位PFS为5.5个月, ；两组的RR及PFS差异无统计学意义(P＞0.05)。但是低剂量伊立替康组粒细胞降低及腹泻的发生率明显低于高剂量伊立替康组, 差异有统计学意义(P＜0.05)。可见小剂量伊立替康在降低化疗不良反应的同时未降低化疗疗效, 增加了患者的耐受性和化疗依从性。降低了化疗副作用恢复时间, 提高了生活质量, 使化疗能够按照计划有序进行。

综上所述, 较低剂量伊立替康联合铂顺二线治疗晚期SCLC患者可减少中性粒细胞下降及腹泻毒副反应的发生率,且患者疗效及无进展生存时间并不劣于较高剂量化疗组。但是还需要进一步扩大临床研究, 确定最适合我国肿瘤患者的最佳剂量, 在获得最好临床疗效的同时, 最大限度的减少化疗药物副反应的发生。

［1］ Govindan R, Page N, Morgensztern D, et al.Changing epidemiology of small-cell lung cancer in the United States over the last 30years: Analysis of the Surveillance, Epidemiolngic and End-Results database.J Clin Oncol, 2006, 24(28):4539-4544.

［2］ Noda K, Nishiwaki Y.Kawahara M, et al.Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus ciaplatin for extensive small-cell lung cancer.N Engl JMed, 2002,346(2):85-91.

［3］ Yasuda SU, Zhang L, Huang SM.The role of ethnicity in variability in response to drugs: focus on clinical pharmacology studies.Clin Pharmacol Ther, 2008, 84(3):417-423.

［4］ 赵明利, 毕清, 任宏轩, 等.伊立替康或拓扑替康二线治疗43例小细胞肺癌的临床观察.中国癌症杂志, 2011, 21(2):156-158.

［5］ Schmittel A, Sebastian M, Fischer von Weikersthal L, et al.A German multicenter, radomized phase Ⅲ trial comparing irinotecancarboplatin with etopnoside-carboplatin as first-line therapy for extensive-disease small-cell lung cancer.Ann Oncol, 2011, 22(8):1798-1804.

Clinical study of different doses of irinotecan in second-line treatment of small cell lung cancer

SUN Yong-chen, LIU Jun, YANG Xi, et al.
Department of Oncology, Shangqiu First People’s Hospital, Shangqiu 476100, China

ObjectiveTo compare the efficacy, progression free survival and adverse reactions of different doses of irinotecan combined with cis-diammin-odichloroplatinum Ⅱdichloridlein (DDP) second-line treatment of small cell lung cancer (SCLC).MethodsA total of 80 patients were randomly divided into the low dose irinotecan group (40 cases) and the high dose irinotecan group (40 cases).Progression-free survival (PFS), response rate (RR), and adverse reactions were analyzed.ResultsThe RR was 52.5% and the median PFS were 6.2 months in the low dose irinotecan group, and the RR was 60.0% and the median PFS were 5.5 months in the highdose irinotecan group.The difference between PFS in the two groups was not statistically significant (P＞0.05).The main adverse reactions of the two groups were all myelosuppression and diarrhea, and the difference had statistical significance (P＜0.05).ConclusionThe curative effect and PFS of the low dose irinotecan and the high dose irinotecan in second-line therapy for SCLC are equivalent.The incidence of myelosuppression and diarrhea of the low dose irinotecan are lower than the high dose irinotecan.

Irinotecan; Small cell lung cancer; Chemotherapy

2014-06-13］

476100 河南省商丘市第一人民医院肿瘤科