韦璎洛，曹红，黄从新，唐艳红

（1.武汉大学人民医院心血管内科，湖北武汉 430060；2.武汉大学心血管病研究所，湖北武汉 430060）

·循证医学·

稳心颗粒联合美托洛尔治疗冠心病合并室性心律失常的系统评价

韦璎洛1，曹红2，黄从新1，唐艳红2

（1.武汉大学人民医院心血管内科，湖北武汉 430060；2.武汉大学心血管病研究所，湖北武汉 430060）

目的对稳心颗粒联合美托洛尔治疗冠心病合并室性心律失常的随机对照试验(RCT)质量进行调查，并评估其疗效和安全性。方法计算机检索PubMed、Cochrane图书馆临床试验注册数据库、EMBASE、CNKI万方数据库中相关文献（检索时限均为建库至2013年9月10日），筛选出稳心颗粒联合美托洛尔治疗冠心病室性心律失常的RCT，GRADEprofiler3.6软件进行证据质量评级，RevMan5.2软件进行Meta分析。结果共检索得潜在相关文献142篇，筛选后纳入34个研究，共计2 981例患者。Meta分析结果显示：两组总有效率的数据差异有统计学意义[91.65%vs 70.75%，OR 4.67，95%CI(3.76，5.79)，P＜0.000 01]；联合用药组比对照组不良反应更少[6.33%vs 12.36%，OR=0.48，95%CI(0.33，0.69),P＜0.000 1]。结论联合应用稳心颗粒与美托洛尔治疗冠心病合并室性心律失常比单独使用美托洛尔疗效更显著，且不良反应较少。

稳心颗粒；美托洛尔；联合治疗；冠心病；心律失常；室性早搏；系统评价

室性心律失常易发生于各种器质性心脏病，以冠心病最为常见，尤其是心肌梗死后的患者。严重缺血、缺氧、电解质紊乱、手术等都会让心肌受电、化学、机械刺激而发生室性早搏、室速，甚至发展为室扑、室颤危及患者生命[1]。由于抗心律失常药物存在致心律失常作用，冠心病合并室性心律失常的治疗比较棘手，若能有效预防和治疗，将能降低冠心病患者心脏病猝死率。近年来稳心颗粒治疗室性心律失常已有较多的报道[2-37]，一些研究认为联合使用稳心颗粒与美托洛尔比单一使用美托洛尔疗效更佳[4-37]，本文采用系统评价的方法对稳心颗粒联合美托洛尔治疗冠心病室性心律失常的随机对照试验(RCT)文献进行汇总和评估，为临床实践提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略计算机检索PubMed、Cochrane图书馆临床试验注册数据库、EMBASE、CNKI、万方数据库中相关文献(检索时限均为建库至2013年9月10日)。检索词：稳心颗粒、美托洛尔、冠心病、室性早搏、室速、心律失常，外文数据库语种限制为英语。检索词为“稳心颗粒”、“美托洛尔”、“冠心病”、“室性心律失常”和“随机对照试验”。

1.2 文献纳入及排除标准

1.2.1 研究设计所有稳心颗粒联合美托洛尔治疗冠心病室性心律失常的RCT。

1.2.2 研究对象入选患者为年满18周岁以上，符合内科学第7版[1]冠心病合并室性心律失常诊断标准，动态心电图均显示频发室性早搏、短阵室速，排除心动过缓、电解质紊乱、低血压、妊娠期及怀孕妇女等。两组患者在年龄、性别、病程及心电图结果等基线资料方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2.3 干预措施对照组单用美托洛尔治疗，美托洛尔6.25～25 mg/次，2次/d；试验组在对照组应用美托洛尔的基础上联合稳心颗粒治疗，9 g/次，3次/d，疗程4～12周。除干预措施外，两组其他常规治疗和处理无差异。

1.2.4 疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[38]疗效标准。显效：心悸症状消失，24 h动态心电图示室性心律失常减少90%以上；有效：心悸症状大部分消失，24 h动态心电图示室性心律失常减少50%～90%；无效：心悸症状无变化或加重，或24 h动态心电图示室性心律失常减少50%以下。

1.2.5 文献排除标准①重复发表；②未提供充分原始数据且索取无果；③样本量＜10例；④非随机对照研究；⑤干预措施不符合纳入标准或对照组存在混杂因素；⑥资料报道不全，联系作者未回复。

1.3 数据提取阅读全文后进行资料提取并核对，内容包括：样本的入选标准和样本量，抽样和分组的方法及过程，研究对象基本资料的可比性，干预措施，随访时限，病例流失率和流失原因，研究数据完整性，结局指标中二分类指标的率和概率，连续性指标的均数和标准差等。观察的结局指标有：①总有效率：根据以上疗效判定标准，对患者临床症状改善情况结合24 h动态心电图变化进行判定，得出疗效为“显效”及“有效”的病例数总和占总病例数的比例；②24 h动态心电图疗效：服药前后心率、ST段压低持续的时间、室性早搏发生频率变化；③不良反应发生率：监测服药前后血常规、电解质、肝肾功能等检查结果；常见不良反应：心动过缓、头昏眩晕、胃肠道症状等。

1.4 文献质量评价

1.4.1 偏倚风险评估由两名独立的研究人员根据Cochrane Hand Book for Systematic Reviews of Intervention质量评价标准[39]对每篇RCT的质量进行评价：①随机序列的产生；②分配隐藏；③试验中盲法的实施；④试验结果的评估是否采用盲法；⑤结果数据的完整性；⑥是否选择性报告试验结果；⑦其他潜在风险。两名研究人员根据以上标准对RCT质量进行评价，完全符合以上标准的RCT发生各种偏倚的风险最小，部分符合上述标准的RCT，偏倚风险为中度，完全不符合上述标准的RCT，偏倚风险为高度，两名研究人员讨论达成一致性意见后决定纳入或剔除该RCT。

1.4.2 证据质量评级采用GRAEDprofiler3.6软件进行证据质量评级。GRADE系统将证据质量分为四级：高、中、低和极低，定义如下：①高质量：进一步研究不可能改变该疗效评估结果的可信度；②中等质量：进一步研究很可能影响该疗效评估结果的可信度，且可能改变该评估结果；③低质量：进一步研究极有可能影响该疗效评估结果的可信度，且该评估结果很可能改变；④极低质量：任何疗效评估结果都很不确定。可能降低证据质量的因素有：①研究的局限性；②结果不一致；③间接证据；④精确度不够；⑤发表偏倚。可能增加证据质量的因素有：①效应值很大；②可能的混杂因素会降低疗效；③剂量-效应关系。

1.5 统计学方法采用RevMan5.2软件进行Meta分析。计量资料采用标准化均数差(SMD)，计数资料采用相对危险度(RR)，两者均以95%可信区间(CI)表示。先通过卡方检验(Chi-square test)确定研究间的同质性，若P＞0.1、I2＜50%可认为多个研究具有同质性，则选用固定效应模型P＜0.1、I2≥50%时，多个研究不具有同质性，则先进行异质性分析找出异质性的来源，如用药剂量、疗程长短、病情轻重等，再按照异质性来源进行亚组分析，若仍不能消除异质性资料，则选择随机效应模型。发表偏倚用倒漏斗图(Funnel plot)分析。

2 结果

2.1 纳入RCT的一般情况最初检索到相关文献共计142篇，排除一篇多投、综述类文章、非随机对照试验等不符合纳入标准的文章后，得到临床试验54篇，阅读全文后，排除干预措施不符合纳入标准或对照组存在混杂因素的文章20篇，最后纳入34篇文献[4-37]，共2 981例患者，试验组1 545例，对照组1 436例，样本含量最大者188例[4]，最小者48例[5]，所有研究都在中国大陆完成，均为中文文献。

2.2 文献质量评价①偏倚风险评估：根据Cochrane Hand Book for Systematic Reviews of Intervention质量评价标准，本研究纳入的34项研究基线资料具有可比性，但均有不同水平的偏倚，其中大多数均为中等偏倚风险(表1)。仅有1项试验交待了随机序列的产生方法[6]，所有研究均未实施盲法。纳入的34项试验都在试验前作了基线可比性检验，显示两组年龄、性别、室性心律失常(包括室早、室速)分级及轻重程度均无统计学意义[4-37]。②证据质量评级：根据GRAED证据质量评级系统，本研究的5个结局指标均为中等质量。

表1 本研究偏倚风险评估表（n=16）

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床治疗总有效率纳入分析的16项研究中均报道了稳心颗粒联合美托洛尔治疗冠心病室性心律失常的临床总有效率[4-19]，该16项研究之间异质性较小(χ2=10.9，P=0.76，I2=0%)，故采用固定效应模型，结果显示：联合用药组的有效率明显高于单用美托洛尔组(90.08%vs 67.46%)，两组数据差异有统计学意义[RR 1.33，95%CI(1.26，1.41)，P＜0.000 01]。详见图1。

2.3.2 24h动态心电图疗效纳入研究中有9项试验[4,6-13]报道了稳心颗粒联合美托洛尔治疗冠心病室性心律失常的24 h动态心电图疗效。

2.3.2.1 对室性早搏发生数的影响其中8项试验[4,6-12]报道了治疗前后室性早搏发生数的变化，该8项研究之间异质性较大(χ2=273.26，P＜0.000 01，I2= 97%)，异质性可能来自于不同试验纳入的患者病程长短和病情轻重的差异，由于缺乏详细资料，不能进行亚组分析，采用随机效应模型，结果显示：两组数据差异有统计学意义[SMD-3.64，95%CI(-4.94，-2.34)，P＜0.000 01](见图2)。

图1 稳心颗粒联合美托洛尔治疗冠心病室性心律失常的总有效率的森林图

2.3.2.2 对ST段压低持续时间的影响其中4项研究[4,6,9,11]报道了治疗前后ST段压低持续时间的变化，该4项研究之间异质性较大(χ2=15.49，P=0.001，I2=81%)，采用随机效应模型，结果显示：两组数据差异有统计学意义[SMD-2.21，95%CI(-2.78，-1.65)，P＜0.000 01]。与对照组相比，联合用药组能更有效缩短患者24 h动态心电图ST段压低持续时间(见图3)。

2.3.2.3 对心率的影响其中两项研究[8,13]报道了治疗前后心率的变化，该两项研究之间具有同质性(χ2=0.39，P=0.53，I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示：两组数据差异有统计学意义[SMD 0.27，95%CI (0.01，0.53)，P=0.04](见图4)。

2.3.3 药物不良反应的发生率纳入的研究中有11项试验[4,9,12-18]报道了不良反应的发生情况，其中纪铭月[10]和彭筱平[11]报道两组患者服药前后的肝肾功能、血常规、心肌酶均无异常，服药期间未发生不良反应和肌痛等症状。其他9项试验报道了试验的不良反应，包括窦缓、低血压、胃肠道症状、头昏眩晕等。对这9项试验总的不良反应发生率进行比较，由于9项研究异质性较小(χ2=8.07，P=0.43，I2=1%)，采用固定效应模型，结果显示：两组数据差异具有统计学意义[6.24%vs 12.31%，RR=0.55，95%CI(0.34，0.89)，P=0.01](见图5)。

图2 治疗后，24 h动态心电图室性早搏数变化的比较的森林图

图3 治疗后24 h动态心电图ST段压低持续时间变化的比较的森林图

图4 治疗前后两组减慢心率程度的比较的森林图

图5 治疗期间不良反应发生率的比较

2.3.4 发表偏倚用RevMan绘制漏斗图显示对称，可认为本研究的发表偏倚风险较小。

3 讨论

冠心病是临床常见的器质性心脏病，也是人类三大死亡原因之一，在我国发病率呈逐年上升趋势。由于冠状动脉粥样硬化、狭窄或痉挛，心肌供血不足，缺血部分心肌代谢异常，心肌电活动紊乱，心室肌细胞应激敏感性增高，导致室早搏和室颤等心律失常的发生[24]，这是冠心病致死的重要机制。

稳心颗粒是一种中药组方，主要成分为党参、甘松、三七、黄精和琥珀等，经膜片钳技术证明具有多通道离子阻断剂的作用[2-3,40-41]。研究证明稳心颗粒具有降低心肌自主节律性，增强心肌收缩力，扩张冠状动脉，增加缺血心肌的血供，改善心肌能量代谢，降低心肌耗氧量和抑制血小板凝聚等作用[42]。美托洛尔是一种β-受体阻滞剂，能够降低窦性心率，降低交感神经兴奋性，提高心室纤颤的阈值，改善心肌缺血。研究发现，急性心肌梗死早期使用美托洛尔能减小心肌梗死面积，减低患者的病死率和猝死率[43]。稳心颗粒与美托洛尔联合应用，不仅可以平稳患者心律，有效改善心肌缺血，缓解症状，而且可以减少美托洛尔的剂量，减少不良反应，但目前缺乏这方面的系统评价，本系统评价收集国内外全部相关研究，对稳心颗粒联合美托洛尔治疗冠心病室性心律失常的疗效和安全性进行系统评价。

本系统评价显示：对16项稳心颗粒联合美托洛尔治疗冠心病室性心律失常的RCT的总有效率的合并效应量检验的结果是：16项试验之间异质性较小(χ2=10.9，P=0.76，I2=0%)，RR(fixed)=1.33，95%CI [1.26，1.41]，差异有统计学意义(P＜0.000 01)。可认为稳心颗粒联合美托洛尔比单独使用美托洛尔的疗效更佳。16项试验中共有9项报道了24 h动态心电图疗效的数据[4-12]，本系统评价显示，在减少24 h动态心电图室性早搏的发生数方面，两组数据差异有统计学意义[SMD-3.64，95%CI(-4.94，-2.34)，P＜0.000 01]，在缩短24 h动态心电图ST段压低持续时间方面，两组数据差异有统计学意义[SMD-2.21，95%CI (-2.78，-1.65)，P＜0.000 01]，在减慢心率的程度方面，两组数据差异无统计学意义[SMD 0.27，95%CI (0.01，0.53)，P=0.04]，说明与单用美托洛尔相比，稳心颗粒联合美托洛尔治疗冠心病室性心律失常能够更有效的减少室性早搏的发生，缩短ST段压低持续时间，并且不会过度减慢心率。

本系统评价纳入的16项RCT中，仅1项试验交代了使用随机数字表生成随机数字进行分组[6]，其余试验随机化方法学不严谨，2项试验缺少药物不良反应的数据[7-8]，所有试验均未采用双盲的试验设计。纳入的16项试验的偏倚风险均为中度，不能排除存在发表偏倚、选择偏倚和测量偏倚的可能。16项试验观察的5个结局指标GRADE证据质量评级均为中等质量，进一步研究很可能影响疗效评估结果的可信度。

本系统评价的局限性：纳入的研究多数样本含量较小，方法学质量较低，随机化的方法不严谨，未采用盲法，虽然各项研究中纳入的研究对象的一般基线资料具有可比性，但患者的病情严重程度和病程长短缺乏具体数据，干预措施虽然属于同一疗法，但给药剂量和疗程有差异，疗效评价的结局指标有差异，有的结局指标(24 h动态心电图疗效)各研究的数据存在较大异质性，导致异质性的原因无法明确。

本研究认为稳心颗粒与美托洛尔联合治疗冠心病室性心律失常比单独使用美托洛尔组的疗效更佳，不仅能够更有效地缓解心悸症状，而且能够更明显的减少室性早搏的发生，缩短ST段压低持续时间，并且不会过度减慢心率，较少引起胃肠道症状和头昏眩晕等其他不良反应。鉴于本系统评价纳入的大部分研究质量不高，不能排除存在各种偏倚的可能性，尚需更多设计科学严谨、多中心大样本、随机双盲对照试验以增加证据的强度。

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Wenxin Keli combined with metoprolol in the treatment of CHD-induced ventricular arrhythmias:a systematic review and meta-analysis.

WEI Ying-luo1,CAO Hong2,HUANG Cong-xin1,TANG Yan-hong2.1. Department of Cardiology,People's Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA;2.Institute of Cardiology,Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo evaluate the safety and efficacy of combined treatment of Wenxin Keli and metoprolol in treating ventricular arrhythmias induced by coronary heart disease(CHD).MethodsArticles were searched from Pub Med,Cochrane Central Register of Controlled Trials,EMBASE,CNKI,Wan-Fang database(from the time of database's initial construction to September 10,2013)to screen qualified RCTs.GRADEprofiler3.6 and RevMan5.2 were employed in literature quality evaluation and statistic analysis.ResultsOf 142 related articles,34 RCTs(2981 patients)were qualified and included.The results of meta analysis were as follows:the difference of overall response rate between two groups was statistically significant[91.65%vs 70.75%，OR 4.67,95%CI(3.76,5.79),P＜0.01];The group of combined treatment showed a lower rate of adverse events than control group[6.33%vs12.36%,OR=0.48, 95%CI(0.33,0.69),P＜0.01].ConclusionCombined treatment of Wenxin Keli and Metoprolol is more effective and causing less adverse events than only use metoprolol for treating CHD-induced ventricular arrhythmias.

Wenxin Keli;Metoprolol;Combined treatment;CHD;Arrhythmia

R541.4

A

1003—6350（2014）05—0752—06

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.05.0294

2013-09-16)

中央高校基本科研业务费专项资金资助项目（编号：2012302020205）

黄从新。E-mail：huangcongxin@vip.163.com