赵许杰 ，闫雪生，徐新刚，生立嵩 ，韩媛媛

（1．山东中医药大学，山东 济南 250355； 2．山东省中医药研究院，山东 济南 250014）

液固压缩技术[1]又名溶液粉末化技术，是一种适用于难溶性药物制剂的新技术。液固压缩的关键技术包括：液体药物的制备，亲脂性药物、难溶于水的固体药物混悬于或溶解于非挥发性有机溶剂；辅料的选择，辅料分为非挥发性有机溶剂（赋形剂／液体载体）、载体材料、涂层材料、崩解剂，赋形剂可优选与水混溶的、惰性的、高沸点的非高黏性有机溶剂，涂层材料可选择具有高吸收度的颗粒做载体材料，适宜的载体可提高粉末的流动性和可压性，载体材料选择多孔物质，具有强吸收性；液固压缩的数学模型的计算[2－3]。熊果酸（UA）又名乌索酸、乌苏酸，是 α － 香树脂醇型五环三萜酸，具有抗肿瘤、护肝、抗炎、免疫调节、镇静催眠等药理作用，但其难溶性为其口服制剂的利用增加了难度[4－5]。本试验中通过研究液固压缩技术在熊果酸的应用，探讨熊果酸液固压缩片的优势，旨在为难溶性药物熊果酸的制剂提供新的路径。现报道如下。

1 仪器与试药

BP211D型电子天平(赛多利斯公司)；THP－4型花篮式压片机（上海天祥健台制药机械有限公司）；78X－2型片剂测定四用仪（上海黄海药检仪器有限公司）；2RS－8G型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；Waters高效液相色谱仪（Waters 600泵、966二极管阵列检测器、Empower色谱工作站，美国 Waters公司）；LC－350A型超声波中药处理机（济宁市中区鲁超仪器厂）。熊果酸（纯度为99%，陕西慧科植物开发有限公司，批号为20120211）；吐温 －80（天津市广成化学试剂有限公司）；1，2 － 丙二醇（PG，天津市广成化学试剂有限公司）；聚乙二醇 400（PEG400，药用辅料，江西益普生药业有限公司）；微晶纤维素PH－101（MCC，山东聊城阿华制药有限公司）；微粉硅胶®200（药用级，上海风鸿医药有限公司）；羧甲基淀粉钠（北京凤礼精求商贸有限责任公司）；乙腈（色谱纯，美国DNK公司），甲醇（色谱纯，美国DNK公司），蒸馏水。

2 方法与结果

2．1 液固压缩片的制备[6－8]

溶解度测定：分别在非挥发性溶剂 PG，PEG400及吐温 －80中添加过量的熊果酸，在旋转式摇床中25°下不断摇动48 h，然后用滤纸过滤溶液，并用高效液相色谱仪测定各自的饱和度。结果熊果酸在 PG，PEG400，吐温 －80中的饱和度分别为 6．698，5．062，1．803 mg ／g，因在吐温 － 80 的溶解度过低，放弃使用。

负载因子测定[1－5]：分别取2 g载体材料或涂层材料，置于光滑金属板的一端，将金属板不断上升倾斜，直到粉末开始滑动。测定当时滑动的角度，即滑动角，一般取33°。结果见图1。可见，PG 的 φCA＝0．15，φCO ＝1．5；PEG400 的 φCA＝0．009， φCO ＝3．05。根据公式 Lf＝ φCA＋ φCO ／R，Q ＝ W／Lf，q＝ Q ／R，其中负载指数(Lf)是载体材料吸附溶剂的最大量，是影响液固压缩片载药量的重要指标；R值为载体材料质量(Q)和涂层材料质量(q)的比值，通过计算 R值可以确定粉末最优 Lf；φ值代表辅料在保持合理流动性时固定非挥发性溶剂所需的最大保留势能，可以通过测试辅料的滑动角以确定 φ值；φCA代表载体材料对非挥发性溶剂的最大保留势能，φCO代表涂层材料对非挥发性溶剂的最大保留势能；W为药液的质量之和；φ＝溶剂质量／固体质量；滑动角的测定最为关键。分别求出各个处方的 Lf，Q，q值及崩解剂的质量。结果见表1。

图1 微晶纤维素、微粉硅胶与PG及PEG400间滑动角的关系图

表1 液固压缩片的处方参数值

液固压缩片制备：根据表1中处方量称取定量的药物及辅料。药物悬浮或溶解于的液体辅料中，用研钵研匀，连续加入载体材料（微晶纤维素PH 101），研末搅拌至均匀得到湿混合物。然后加入涂层材料（微粉硅胶）研末混合拌匀。最后加入5%的羧甲基淀粉钠，混和均匀后直接压片。其中每片含有10 mg熊果酸。

2．2 普通片的制备

粉末直接压片，每片含有10 mg熊果酸。此外每片含有200 mg MCC，0．5 mg微粉硅胶，10 mg羧甲基淀粉钠。粉末混合均匀后，直接压片。

2．3 质量控制及比较

2．3．1 片剂质量比较

结果见表2。

表2 液固压缩片与普通片的参数值比较

粉末流动性比较[9]：粉末直接压片中粉末的流动性是关键。粉末的流动性可以通过卡尔指数（Carr′s index）和豪斯那比（Hausner′s Ratio）来确定。一般而言，卡尔指数不大于 25，豪斯那比不大于 1．35。

片重差异：据 2010年版《中国药典（一部）》[10]附录ⅠD项下片剂的方法进行测定。

硬度测定：将药片垂直固定在78X－2片剂测定四用仪微调夹头与定头之间，待药片破碎读数，每种片剂测6片，取其平均值。

脆碎度测定：取样品6片，除尘后进行称量，然后置脆碎测定位置，振摇后，取出片剂，除尘称重。按照公式计算。

崩解时限测定：据 2010年版《中国药典（一部）》[10]附录Ⅻ A项下崩解时限检查法中的片剂方法进行测定。温度为37℃，取6片样品分别置吊篮的玻璃管内，启动崩解进行测定。

2．3．2 熊果酸溶出度测定[10－11]

采用2010年版《中国药典（二部）》附录ⅩC项下溶出度测定法中浆法进行测定。转速为 100 r／min，以 900 mL的 0．5%十二烷基硫酸钠水溶液为溶出介质，温度为37℃。各取6片片剂投入溶出杯内，分别于 15，30，45，60，90，120 min 时取样 10 mL，经孔径0．8 μm滤膜过滤，取2．5 mL续滤液，甲醇定容于5 mL容量瓶内，得样品溶液。同时补充等量新鲜介质，操作在30 s内完成。

2．3．3 熊果酸定量方法

色谱条件：色谱柱为 Lichrospher C18柱(200 mm×4．6 mm，5 μm)；流动相为乙腈 － 水(99 ∶1，v／v)；柱温为常温；流速为1．0 mL ／min；检测波长为 210 nm；进样量为 10 μL。

标准曲线绘制：精密称取2．00 mg的熊果酸对照品，甲醇定容于10 mL容量瓶内，摇匀。吸取1 mL移入10 mL容量瓶，加甲醇定容，摇匀，得质量浓度为0．020 g／L的对照品溶液。精密吸取上述溶液，配制成 3．2，4，5，8，10，20 μg／mL 的标准溶液。分别进样10 μL，测定峰面积，以进样质量浓度（X）为横坐标、峰面积积分值（Y）为纵坐标绘制标准曲线，得回归方程 Y＝8 692．3 X －1 819．3，r＝0．999 3。结果表明，熊果酸进样量在 3．2 ～ 20 μg／mL 范围内与峰面积呈良好线性关系。

2．3．4 溶出介质中熊果酸测定

精密吸取溶出样品溶液 10 μL，注入高效液相色谱仪，按拟订色谱条件进行测定，计算溶出度。结果见图2。

图2 熊果酸溶出曲线

3 讨论

熊果酸的液固压缩片相对于其普通片剂而言，主要优势有以下几个方面。首先，以片剂的制剂学参数为指标，熊果酸的液固压缩片优于普通片剂，质量差异小，硬度适中，脆碎度优，尤其是崩解时限缩短至普通片的1／3。这可能与液固压缩技术所用辅料及比例有关。在液固压缩系统内所用载体材料均为难挥发性的有机溶剂，可能改善药物的润湿性，从而加快制剂的崩解。其次，改善了熊果酸的溶出度。液固压缩片的溶出度比普通片剂大幅度提高，在45 min时最大可提高214%。这可能与药物在液固压缩片中是以非晶体状态存在有关，与载体材料增加了药物的表面积有关。此外，试验结果显示，液体辅料的选择对液固压缩片的制备有影响。以PG作辅料的溶出明显优于PEG400。这可能是因为熊果酸在PG的溶解度高于PEG400，从而使药物最大限度地以分子状态存在。再次，生产成本低，工艺简单。本试验确定的熊果酸的液固压缩片的最佳工艺为，熊果酸与液体辅料的质量比为1∶4，液体辅料为1，2－丙二醇，r＝20。处方具体参数为，熊果酸10 mg，1，2 － 丙二醇 40 mg，微晶纤维素 222．22 mg，微粉硅胶 11．11 mg，羧甲基淀粉钠 14．17 mg。

综上所述，液固压缩技术在难溶性药物熊果酸的片剂应用上具有明显的优势。作为一项新技术，其可有效增加难溶性药物的溶出度，并且制备方法简单，具有大规模工业化生产的潜力。随技术的不断成熟及深入的机制研究，液固压缩技术在熊果酸制剂的应用拥有广阔的前景。

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