张 正 陈涛伟 朱磊磊 奚 荻 戴玉田

南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿男科（南京 210008）

GNB3基因C825T 位点基因多态性与勃起功能障碍关联性Meta分析*

张 正 陈涛伟 朱磊磊 奚 荻 戴玉田**

南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿男科（南京 210008）

目的运用Meta分析研究GNB3基因C825T位点多态性与勃起功能障碍的相关性。方法检索Pubmed、Medline、中国期刊网全文数据库（CNKI）、万方数据库和维普中文科技期刊库，按照纳入标准纳入文献，对文献进行资料提取后，运用STATA 12.0软件进行Meta分析。结果共纳入4篇研究，包括969例ED患者和795例对照。采用共显性模型进行Meta分析，结果显示CC基因型较TT基因型与勃起功能障碍发病无显著关联（OR=0.639，95%CI：0.386-1.059，P=0.083）；对不同人群进行亚组分析提示亚组人群CC基因型较TT基因型勃起功能障碍患病风险增加；欧洲人群GNB3基因C825T位点基因多态性与勃起功能障碍无明显关联（CC vs TT，OR=1.043，95%CI：0.602-1.810，P=0.88； CT vs TT，OR=0.989，95%CI：0.568-1.723，P=0.97）。结论 亚洲人群GNB3基因CC基因型为勃起功能障碍的危险因素，而在欧洲人群中关联尚不明确。

GTP结合蛋白质类; 勃起功能障碍; 基因多态性; Meta分析

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是指阴茎持续不能达到和维持足够的勃起硬度以获得满意的性生活，是常见的男性疾病之一。阴茎勃起是由多种生物活性因子参与的神经-血管活动。性冲动的信号通过副交感神经和非肾上腺素能非胆碱能神经传导到神经末梢，通过神经递质的作用，最终达到阴茎勃起。

G蛋白是一类和GTP或是GDP结合的外周蛋白，在信号转导过程中起着中介和转换的作用。G蛋白与包膜外侧的受体以及细胞内的效应蛋白相偶联，可以将胞外信号转导至胞内信号蛋白，通过级联反应，催化多种底物蛋白，激活多种蛋白水解酶，进而达到多种生物学效应。G蛋白由α、β和γ亚基组成，以αβγ三聚体存在并与GDP结合的构象为非活化型；而由α亚基和GTP结合的构象为活化型，可以起着信号转导的作用。

通过G蛋白转导的信号通路参与了阴茎勃起的生理过程。通过G蛋白的信号转导过程，去甲肾上腺素等介质在阴茎血管、海绵窦平滑肌收缩和维持阴茎疲软状态中起着重要的作用；而以一氧化氮、乙酰胆碱为代表的外周递质在介导海绵体平滑肌舒张和维持阴茎勃起过程中起着调控作用。

人类G蛋白β3亚单位基因（GNB3）位于染色体12q13，其基因多态性的研究以C825T的报道最多。然而，关于ED与GNB3C825T 多态性的研究结果并不一致，甚至互相矛盾。一些研究说明C825T基因多态性与ED发病无关[1,2]。而另一项伊朗的研究发现GNB3基因多态性是血管性ED发病的独立危险因素[3]；同时另一项研究发现ED患者使用西地那非的疗效与GNB3基因型相关[4]。因此，本研究拟用meta分析的方法对以往的研究结果进行综合定量评价，探讨二者的相关性。

资料和方法

一、检索策略

外文数据库： Pubmed、Medline；中文数据库：中国期刊网全文数据库（CNKI）、万方数据库和维普中文科技期刊库。检索中使用的中文关键词包括：“G蛋白”、“勃起”和“多态性”；英文关键词有“GNB3”、“G-protein”、“erectile”和“polymorphism”。

二、文献纳入标准

所有被纳入的研究符合条件：（1）文献为国内外关于勃起功能障碍与GNB3基因多态性的研究，语种不限；（2）文献中数据报告完整，可以提取GNB3基因多态性位点基因型和等位基因频数。

三、数据提取

纳入研究的相关数据由两位评价员独立提取，并互相核对，如有不一致，则通过讨论解决。提取的信息包括：作者姓名，发表时间，研究对象的种族和地区分布，样本量以及基因多态性位点等位基因频数。对照组人群基因型频数进行（Hardy Weinberg Equilibrium, HWE）检验。

四、统计分析

GNB3基因C825T位点基因多态性与勃起功能障碍关联性用合并数据的OR（Odds ratio）以及95% CI（confidence interval）来表示，采用共显性模型（CC vs TT，CT vs TT），显性模型[（CC+CT）vs TT]和隐性模型[CC vs（TT+CT）]三种比较模型。根据文献的方法[5]，计算多重比较遗传模式的OR值，包括OR1=CC vs TT，OR2=CT vs TT，OR3=CC vs CT，然后根据OR1、OR2、OR3确定最佳遗传模式：OR1=OR2≠1和OR2=1，推荐隐性遗传模式;OR1=OR2≠1和OR3=1，推荐显性遗传模式；OR2=1或者OR3≠1和OR1=1，推荐完全过显性遗传；OR1＞OR2＞1和OR1＞OR3＞1（或OR1＜OR2＜1和OR1＜OR3＜1），推荐共显性遗传模式。同时针对种族地区进行亚组分析。文献异质性检验采用Q检验，P≥0.1为同质性，采用固定效应模型；P＜0.1为异质性，采取随机效应模型。使用Egger's和Begg's法检测发表偏倚。统计学分析采用STATA 12.0进行，P＜0.05认为差异有统计学意义。

结 果

一、文献检索结果

纳入4篇文献，均为英文文献[1-4]。包括969例ED患者和795例对照，其中2例研究来自欧洲[1,4]，2例研究为亚洲人群[2,3]。一项研究偏离HWE平衡[3]。纳入研究的特征见表1。

表1 纳入研究的情况

二、Meta分析结果

遗传分析显示，OR1= 0.639，OR2=0.902，OR3=0.708，提示最佳遗传模型为共显性模型。CC基因型vs TT基因型，提示与ED的发生无显著关联（OR=0.639，95%CI：0.386-1.059，P=0.083）；但根据人种行亚组分析，提示亚洲人群CC基因型较于TT基因型风险增加（OR=0.431，95%CI：0.290-0.642，P=0.00），欧洲人群无统计学意义（OR=1.043，95%CI：0.602-1.810，P=0.88）；CT vs TT基因型，提示与ED的发生无显著关联（OR=0.902，95%CI：0.676-1.205，P=0.486）；对人种行亚组分析，亦无显著性关联：欧洲人群（OR=0.989，95%CI：0.568-1.723，P=0.97）；亚洲人群（OR=0.872，95%CI：0.621-1.223，P=0.426），具体结果见表2、图1、图2。

表2GNB3C825T多态性与ED关联性Meta分析的OR值以及95%可信区间

图1GNB3基因C825T 多态性与ED关联性的Meta分析（CC vs TT基因型）

图2GNB3基因C825T 多态性与ED关联性的Meta分析（CT vs TT基因型）

三、发表偏倚

Egger's和Begg's法检测偏倚均提示无明显偏倚存在（CC vs TT，0.264； CT vs TT，P=0.998）；Begg's法（CC vs TT，P=0.734,；CT vs TT，P=0.734）。

讨 论

目前的研究表明个体遗传易感性与环境因素的交互作用可能是导致ED 发生的重要原因。遗传易感性在ED发病中的作用越来越受到人们的关注[6,7]。C825T位于GNB3基因外显子10，其多态性导致基因外显子9中498-620位的核苷酸被删除，表现为一个截短但具有功能性的剪接变异体GNB3s[8]，其信号转导途径增强。

尽管目前的研究提示GNB3基因型可能会影响到PDE-5i的治疗效果，但是其基因多态性与ED的关联仍未明确。目前有关GNB3基因多态性与ED关联性的研究较少，且其相关性仍未达成共识。本研究通过Meta分析的办法，综合有限的数据达到一定样本量水平并进行定量分析，发现亚洲人群中，GNB3基因CC基因型是ED发生的危险因素；而在欧洲人群中未发现GNB3基因多态性与ED发生相关联。

本研究利用Egger's和Begg's法对纳入文献进行发表偏倚检测，未发现明显偏倚。但是本研究仍存在一定的局限性：（1）纳入文献少，与之相应的样本量相对较少，研究人群仅限于欧洲和亚洲人群；（2）本次研究仅仅关注了GNB3基因C825T位点，与之相关联的其他位点的研究未能纳入。

由于现有研究在设计和样本量上的不足，大规模、多中心、多种族的研究有必要在未来开展，以期进一步揭示GNB3基因多态性与ED的关系。

1 Eisenhardt A, Stief C, Porst H,et al. Genetic association study of the GNB3 C825T, the ACE I/D and the eNOS G894T polymorphisms and the risk to develop erectile dysfunction in a German ED population.Andrologia2010; 42(4): 218-224

2 Lee YC, Lin HH, Wang CJ,et al. The associations among GNB3 C825T polymorphism, erectile dysfunction, and related risk factors.J Sex Med2008; 5(9): 2061-2068

3 Safarinejad MR, Safarinejad S, Shaf ei N,et al. G-protein β3 subunit gene 825C/T polymorphism and its association with the presence, severity, and duration of vasculogenic erectile dysfunction.Fertil Steril2013; 99(1): 69-75

4 Sperling H, Eisenhardt A, Virchow S,et al.Sildenafil response is inf uenced by the G protein beta 3 subunit GNB3 C825T polymorphism: a pilot study.J Urol2003; 169(3): 1048-1051

5 Thakkinstian A, McElduff P, D'Este C,et al. A method for meta-analysis of molecular association studies.Stat Med2005; 24(9): 1291-1306

6 Zhang T, Li WL, He XF,et al. The insertion/deletion (I/D) polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene and erectile dysfunction risk: a meta-analysis.Andrology2013; 1(2): 274-280

7 Wang JL, Wang HG, Gao HQ,et al. Endothelial nitric oxide synthase polymorphisms and erectile dysfunction: a meta-analysis.J Sex Med2010; 7(12): 3889-3898

8 Siffert W, Rosskopf D, Siffert G,et al. Association of a human G-protein beta3 subunit variant with hypertension.Nat Genet1998; 18(1): 45-48

（2014-01-20收稿）

Association of GNB3 C825T polymorphism with erectile dysfunction: a meta-analysis*

Zhang Zheng, Chen Taowei, Zhu Leilei, Xi Di, Dai Yutian**
Department of Andrology, Drumtower Hospital Aff liated to Medical College of Nanjing University, Nanjing, 210008, China

Dai Yutian, E-mail: ytdai@hotmail.com

ObjectiveTo investigate the association ofGNB3C825T polymorphism with erectile dysfunction.MethodsThe related literatures were extracted from the database of PubMed, Medline, CNKI, VIP and Wanfang according to the inclusion criteria. A meta-analysis was done using STATA 12.0 software.ResultsAll of 969 patients and 795 controls in the extracted four published studies were analyzed by codominant genetic model. The results showed thatGNB3C825T polymorphism had no signif cant association with the risk of erectile dysfunction in the general population(OR=0.639，95%CI: 0.386-1.059,P=0.083); Subgroup analysis indicated that CC genotype was signif cantly associated with erectile dysfunction in the Asian population(OR=0.431, 95%CI：0.290-0.642,P=0.00). However, there was no significant association in the European population(CC vs TT, OR=1.043, 95%CI: 0.602-1.810,P=0.88; CT vs TT, OR=0.989, 95%CI: 0.568-1.723,P=0.97).ConclusionThe CC genotype is a risk factor of erectile dysfunction in the Asian population, but not in the European population.

GTP-binding proteins; erectile dysfunction; gene polymorphisms; meta-analysis

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.05.003

R 698.1

资助: 国家自然科学基金（81170563）
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, E-mail: ytdai@hotmail.com