中日友好医院 窦艳玲 萧建中

窦艳玲 中日友好医院国际医疗部内科主任医师，硕士生导师。1984年毕业于华西医科大学，后获北京协和医科大学医学硕士学位，丹麦奥尔堡大学博士学位。从事内科、消化内科临床工作30年。曾在SCI国际学术期刊发表第一作者学术论文5篇，发表中文学术论文多篇。

低血糖可导致患者不适甚至生命危险，也是2型糖尿病管理中血糖达标的主要障碍。理想的血糖管理策略除了设置个体化的血糖目标，也包括最小化低血糖风险等。维格列汀属于二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，广泛的临床数据显示其在降糖疗效确切，引起低血糖的风险低。本文重点阐述维格列汀在糖尿病管理中，与其它药物相比，减少低血糖风险的情况。

低血糖是血糖管理中的重要考量因素

循证医学研究显示降低HbA1c可降低糖尿病患者低微血管和大血管风险，降低全因死亡，但强化控制血糖的同时，低血糖发生率逐渐增加[1,2]。随着疾病的进展，糖尿病患者的低血糖风险也增加[3]。不仅重度低血糖可导致患者不良事件风险增加，抵消强化降糖的获益，甚至增加死亡风险[4]，即使“轻微”的低血糖事件，也可直接危害患者各器官的机能，造成低血糖恐惧、防御性进食等，进一步妨碍医师与患者共同管理2型糖尿病(T2DM)[5-7]。

多重因素可使T2DM患者低血糖发生风险增加，需要在临床管理中加以注意，例如，药物导致的低血糖——使用过多胰岛素或者胰岛素促泌剂；未按时进食或进食过少；计划外的剧烈运动，饮酒，药物间相互作用；患者个体因素：高龄，营养状况，糖尿病病程长，肾或肝疾病(可能改变药物的代谢或排泄)以及以往有低血糖发生史；特殊人群,如精神疾病和认知损害人群，老年人等[8]。

维格列汀在2型糖尿病各个阶段的临床数据

DPP-4抑制剂维格列汀在其临床研发项目中显出了良好的总体安全性及耐受性，在单药及联合用药中均证实可以改善血糖控制，同时降低血糖风险。在所有的维格列汀Ⅲ期试验中，低血糖的定义保持统一：提示低血糖的症状并测得血糖<3.1mmol/L；严重低血糖定义为任何需要第三方协助的事件[9]。维格列汀的临床数据涵盖T2DM整个病程，包括疾病的晚期。

1. 维格列汀单药治疗

一项12周在177名IGT人群中使用维格列汀50mg qd或安慰剂的研究显示，维格列汀降低餐后血糖偏移32%，无低血糖证据[10]。类似的结果在早期糖尿病及轻度血糖升高(平均基线HbA1c6.7%，n=306)的研究也得以体现，经过1年的治疗，维格列汀组未报告低血糖事件[11]。之后的1年随访中，在血糖得以持续控制(-0.5% vs 安慰剂)情况下,无患者经历低血糖[12]。

数项3期研究评价了维格列汀单药在血糖较高(平均基线HbA1c8.4%～8.7%)的未用药患者中的应用[13-17]。研究时限从24周到2年，经维格列汀治疗后，HbA1c的降幅平均-1%。同时，维格列汀治疗的患者中未观察到严重低血糖，轻度低血糖事件发生率低(0～0.7%)。

在老年患者(≥65岁)中进行的研究显示，维格列汀100mg qd与二甲双胍1500mg/d分别降低HbA1c自基线7.8至7.1%，自7.7%至7.0%。两组低血糖发生率均较低，维格列汀组未报告低血糖事件，二甲双胍组发生2例轻度低血糖事件[18]。

在对于374名采用维格列汀单药治疗的老年患者(平均年龄70岁)的汇总分析中同样显示，维格列汀降低HbA1c达1.2%(基线8.3%)，仅有0.8%的老年患者发生低血糖，且所有的事件均为轻度低血糖[19]。基于2期和3期临床试验的高龄患者(≥75岁)中的汇总分析结果与之一致，未发生确证的低血糖事件及严重低血糖事件[20]。

2. 与其他口服降糖药物联合治疗

评价维格列汀与其他口服降糖药物联合治疗的有效性及安全性的3期研究持续时间从24周至超过2年，包括与安慰剂，活性药物的对照，主要研究了与二甲双胍联合治疗[21-26]，也涵盖与噻唑烷二酮类(TZD)，磺脲类(SU)等药物的联合治疗。

在二甲双胍用至最大耐受剂量血糖不达标(基线HbA1c7.3%)的T2DM患者中，进行了维格列汀(50mg bid)与格列美脲(最大剂量6 mg/d)的头对头研究。1年的结果显示，两者的非劣效达成(平均HbA1c6.75% vs 6.71%)，但维格列汀显著降低了低血糖发生的频率与严重程度：维格列汀治疗组1.7%的患者发生36起低血糖事件，而格列美脲组16.2%的患者发生554起低血糖事件(P<0.01)，严重低血糖事件数为0 vs 10(P<0.01)，因低血糖中断治疗患者数为0 vs 11(P<0.01)[25]。此结果在随后的1年延长期研究中被确认，维格列汀组有2.1%的患者经历至少一次低血糖事件(事件数18)，而格列美脲组有17.5%的患者共经历202次低血糖事件(P<0.001)[26]。

维格列汀与吡格列酮联用时,降低H b A1c达 1.0%[27]，低血糖发生率同样很低(≤0.6%)，安慰剂组低血糖发生率为1.9%，两组均未报告发生严重低血糖事件。。

在SU(格列美脲4mg qd)基础上加用维格列汀治疗24周，HbA1c自基线8.5%下降0.6%，而安慰剂组增加0.1%。维格列汀低血糖事件发生率在50mg bid为3.6%，qd组为1.2%，安慰剂组0.6%。维格列汀治疗组所有的低血糖事件均轻微，未发生任何严重低血糖事件[28]。另一项在日本患者中进行的研究，在格列美脲(平均日剂量2.5mg)上加用维格列汀或安慰剂。经过12周的治疗，维格列汀组HbA1c自基线8%下降-1.0%，安慰剂组下降-0.06%。低血糖发生率均较低(维格列汀组2%，安慰剂组1%)，且所有事件为轻度[29]。

3. 与胰岛素联用

低血糖是使用胰岛素控制血糖时的主要障碍。Fonseca等的研究表明[30]，维格列汀与胰岛素联用可使血糖水平进一步降低，并减少低血糖事件。一项为期24周的多中心、随机、双盲、临床试验，纳入使用胰岛素血糖控制欠佳的T2DM患者，胰岛素平均用量约81 U/d，糖尿病病程约15年，长期接受胰岛素治疗(平均6年)，基线HbA1c8.4%。结果显示，维格列汀组(50 mg，bid)治疗后HbA1c自基线下降-0.5%(P=0.01 vs 安慰剂，胰岛素剂量无改变)。尽管维格列汀的降糖优势更为显著，但低血糖事件较安慰机组发生更少、程度更轻(低血糖事件绝对数为113 vs 85，严重低血糖绝对数为0 vs 6)。在双盲，28周扩展研究中，这种低血糖优势依旧保留[31]。

在接受胰岛素治疗的T2DM患者中，合并肾功能不全时尤其值得关注低血糖风险。一方面是由于此类患者往往进展到疾病后期，依赖胰岛素治疗；另一方面，肾功能不全致胰岛素清除率减少，更易出现低血糖事件[32]。在一项T2DM合并中重度肾功能不全的患者中进行的随机、双盲、平行组、24周研究进行的事后亚组分析显示，维格列汀50 mg qd降糖疗效与在肾功能正常的患者一致(HbA1c基线7.7%，与安慰剂组间差异-0.6%±0.2% (P<0.001))，低血糖风险与安慰剂相当(低血糖事件数为36 vs 36，严重低血糖发生率2.0% vs 2.6%)[33]。

“真实世界”研究经验

在干预性临床试验中获得的维格列汀在低血糖方面的特性也在“真实世界”(real-world)研究中进一步确认。为期16周、前瞻性、观察性VECTOR研究评估穆斯林T2DM患者在斋月期(从日出到日落停止一切饮食)使用维格列汀或格列齐特的疗效及安全性。结果显示，维格列汀组无低血糖及严重低血糖事件发生，而格列齐特组报告了34起低血糖事件，包括1起严重低血糖[34]。这是DPP-4抑制剂在穆斯林斋月期患者中进行的第一个真实世界研究，随后的VIRTUE亦证实，维格列汀较磺脲类药物依从性更佳，低血糖风险显著降低(至少发生1次低血糖事件的患者比例：5.4% vs 19.8%; P<0.001)，且维格列汀疗效优于磺脲类药物(组间差异–0.26%; P<0.001)[35]。以上研究提示，维格列汀适用于饮食不规律或漏餐等低血糖风险增加的糖尿病患者。

另一项则是EDGE研究，纳入包括欧洲、中南美洲、亚洲和中东在内的27个国家的2957家中心的 45868名T2DM患者，比较在单药失效后，加用维格列汀与其他口服降糖药物相比，HbA1c降幅> 0.3%且无常见副作用(外周水肿，低血糖，体重增加和因胃肠道副作用中断治疗)这一复合终点的患者比例。经过一年的治疗，维格列汀较对照组有更多患者达到以上复合终点，调整后优势比为1.49(55.4% vs 51.3%, 95%CI: 1.42～1.55; P<0.001)在维格列汀组共有72名(0.3%)患者汇报总计82次低血糖事件，对照组中有180名(1.2%)患者汇报了217次低血糖事件，并且维格列汀组需要第三方协助的事件发生更少(10 vs 24)[36]。

维格列汀减少低血糖风险的机制基础

维格列汀属于DPP-4抑制剂，可以生理性升高活性胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的循环水平，调节胰岛素和胰高血糖素的分泌[37]。维格列汀减少低血糖风险的基础主要源于由GLP-1介导的葡萄糖依赖性胰岛素分泌机制，以及在低血糖状态下保存胰高血糖素的反调节机制。

业界已有一系列研究证实，包括DPP-4抑制剂在内的以肠促胰素为基础的治疗方案低血糖风险较低。GLP-1促进胰岛素分泌时，通过与胰腺β细胞表面G 蛋白耦联受体结合使细胞内ATP 转化为cAMP，迅速增加的cAMP激活磷酸激酶A(PKA)，一方面引起离子通道活性改变， KATP通道关闭，细胞膜去极化，电压依赖性Ca2+通道开放，Ca2+内流增多。另一方面活化的PKA刺激胞内Ca2+释放增加，使胞内Ca2+浓度进一步升高，促进含有胰岛素囊泡的胞吐作用，使胰岛素分泌增加[38]。而GLP-1 促胰岛素分泌作用呈严格的血糖浓度依赖性，当血糖低于一定阈值(通常4.5mmol/L)时，该作用消失，故其可使低血糖发生率明显下降[39]。

Ahren等考察了维格列汀对机体低血糖反馈调节作用的影响[40]。在维格列汀(100 mg qd)或安慰剂给药第28天时，给予受试者标准饮食后，对其进行3步高胰岛素葡萄糖钳检测(葡萄糖7.5、5和2.5mmol/L)。主要结果显示，相对于安慰剂(9.6±1.9pmol/L，P=0.078)而言，在低血糖期间维格列汀能够使受试者胰高血糖素的分泌量增加38%(13.2±2.0pmol/L)，上述研究结果提示，维格列汀能够增强α细胞对低血糖的反应性。有趣的是，与安慰剂相比，维格列汀给药后，在低血糖期间，胰岛素分泌受到的抑制也有所增强(-62 vs -70 pmol/m2/分钟，P=0.011)。

对上述发现进行综合分析的结果提示，维格列汀能够增强胰腺α细胞和β细胞的敏感性，以及这两种细胞对血浆中葡萄糖水平降低的应答反应能力。

结语

选择糖尿病治疗方案时，需要综合考虑患者个体情况及药物特性。充实的临床数据证实维格列汀可以有效减少2型糖尿病管理中的低血糖风险，尤其适用于低血糖高风险患者以及低血糖可能造成严重后果的糖尿病患者，如老年人、驾驶员等。

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