◤为了应对未来可能卷土重来的流感大流行，各国政府大量囤积抗流感病毒的首选药物达菲。但是最近发表在《英国医学杂志》上的两篇论文可能会颠覆人们对这一明星药物的看法。

吕洛衿

2014年4月10日，著名的《英国医学杂志》（BMJ）同时发表了两篇系统回顾达菲的论文。作者隶属于著名的Cochrane合作组织，由来自意大利、澳大利亚、美国和英国的一群医生和学者组成。这两篇文章一经发表，立刻在世界医学界掀起轩然大波，世界各大媒体也纷纷在第一时间进行了报道。

为什么这两篇论文有这么大的影响力呢？这得先讲讲流感这个病和达菲这个药。

囤积达菲

流感大家都不陌生，它是造成全球人口死亡的一大原因。同时流感也是一个难以预测的杀手，每年的季节性流感因为基因的变异导致流感病毒与往年不同，难以预防。更加糟糕的是，人类没有对付流感病毒的有效武器。除了普通的预防措施外，我们只有流感疫苗。但与其他病毒疫苗比起来，流感疫苗的预防效果很不理想。多年来，对付流感病毒最常用的药物是金刚烷胺，此药的效果很不确定。

在这种背景下，达菲应运而生。达菲是美国药物公司Gilead开发的抗病毒药物，于1996年转让给了药物巨头罗氏公司。这个药2001年底在中国上市。2005年席卷东南亚的H5N1禽流感发生时，达菲被广泛应用，成为世界各国关注的抗流感病毒首选药物，因而也一跃成为最为知名的抗病毒药物。

禽流感肆虐过后，各国政府为了应对未来可能卷土重来的流感大流行，开始大量囤积达菲。据报道，2005年美国时任总统布什向国会要求出资13亿美元购买达菲作为战略储备，以备不时之需，而在此之前美国国会已经批准了18亿美元的专款用于提供给军队囤积达菲。英国花费4.24亿英镑囤积了大约四千万剂达菲。2008年世界卫生组织（WHO）推荐各国按25%人口储备。这一系列大动作让达菲成为明星药物，2009年销售量达到30亿美元。2009年H1N1流感大流行来袭时，WHO第一时间向各国推荐使用和预备达菲对抗流感。

这一切，都来源于罗氏提供的数据显示，达菲对于缩短流感病程，减低并发症风险有很好的作用。

然而，BMJ的这两篇论文也许会改变这一切。

光环褪去

这两篇论文提供了迄今为止最为全面的关于达菲有效性和安全性的临床随机试验的分析数据。这也是Cochrane合作组织（这是一个有14000名世界各国学者组成的非营利组织）经历4年半的不懈努力，终于获得罗氏以前不肯出示的原始临床试验资料的结果。

那么他们的结论是什么呢？

通过分析83项大型临床研究数据，作者得出结论：达菲能缩短流感病程半天到一天时间，平均16.7小时，对孩子更长一些，达1天，但是没有可靠证据显示达菲能如罗氏所言降低因流感所致的住院率，也不能减少流感并发症的发生，比如肺炎、支气管炎。当作为预防性药物使用时，也许能避免一些人染上流感，但不能阻止流感病毒的传播。

归纳起来就是：

1.达菲对成人能缩短流感病程2/3天，从平均7天缩短到6.3天；

2.对儿童，达菲能缩短病程1天，但对于哮喘患儿无效；

3.达菲不能减少流感所致的住院数，无论是用来预防还是治疗；

4.达菲不能减少流感所致肺炎的风险，无论是成人还是儿童；

5.达菲也不能避免流感病毒的传播；

6.与之前所知的相同，达菲用来治疗流感时，副作用很少，除了一些患者可能出现恶心呕吐。当用来预防流感时，有些人可能出现头疼、恶心，以及不多见的神经精神症状。

Cochrane主编David Tovey博士说：“我们现在有了目前为止最为坚实最综合的回顾，尽管之前认为达菲能减少流感所致住院人数和降低并发症发生率，这个回顾性研究证实此说没有根据，相反，达菲可能导致伤害性的副作用，而这些副作用在之前罗氏提供的研究中均未提及。”

Tovey博士认为：“达菲的利弊需要更加严格地衡量，尤其在政府机构做出花费高达数十亿美元来囤积达菲作为治疗或者预防流感的政策时更加应该谨慎。”他指出：“这再次证实临床研究数据的透明性和公开性是非常重要的。”

与罗氏抗争

最后一句话看似简单，背后的艰辛却是常人无法知晓的。实际上，论文作者、Cochrane合作组织的成员如Tom Jefferson、 Carl Heneghan和他们的同事们为此做出了艰辛的努力。这个系统回顾是基于大量的一手临床研究资料做出的。临床研究资料是药物公司完成临床研究之后向国家权威监管部门提交的实际细节报告。跟发表在学术杂志上的研究报告不同，临床研究报告包含大量的细节信息，常常长达几百页，最终发表到学术杂志的报告是从临床试验资料里压缩精选出来的，最多的可能压缩到8805倍。可以想象仔细地分析这么多的临床研究资料需要多大的耐心、时间和精力。

2009年，世界各地流传着这样一种观点：一种新型的流感可能席卷全球。为了避免这种大范围传染出现，各国政府开始依照WHO的推荐囤积达菲。为了确定达菲的效果，谨慎的英国和澳大利亚政府向Cochrane合作组织提出请求，请求他们重新审查并且更新关于达菲的回顾性报告。因为Cochrane回顾研究被医学界视为药物审查的金标准。他们的方式是收集所有相关资料进行分析，且随时根据新的材料更新结论。于是Cochrane向罗氏申请查看所有的临床试验原始资料。通常临床研究资料作为原始数据，药物公司有权不向公众公开。罗氏也不例外，开始拒绝了他们的要求，只同意提供部分临床资料。

为了得到这些原始资料，2009年《英国医学杂志》和英国的电视台联合做了一系列报道，迫使罗氏最终答应提供原始资料。接下来的几年里，《英国医学杂志》发表了一系列公开信向罗氏以及主管药物审查的政府部门施压。Cochrane的作者们在与罗氏交涉期间，决定与罗氏的所有通讯只使用电子邮件，以留下文字证据，并且将所有电子邮件公开在《英国医学杂志》网站上，以便公众查看。

他们甚至从一开始就拒绝与罗氏签署保密协议，因为他们希望这一切都公开透明，大众可以随时审查和监督。最终迫使罗氏在隐去受试患者的个人信息和研究人员的个人信息之后，原封不动地将所有原始资料无条件无限制地出示给作者们。这一切资料和所有论文作者以及《英国医学杂志》的分析资料都最终公开在the Dryad data repository (http://datadryad.org/)资料库中，任何人可以随时查看。这使得这项空前的大研究成为有史以来最为信息公开和透明的系统回顾。

不仅如此，传统的Cochrane偏差风险统计工具是适合用来判断发表在学术杂志上的临床研究的质量，却不适合用于这样大型的临床研究原始资料。为了解决这个问题，论文作者们开发了大量新的统计工具。

填补漏洞

这一切的努力最终导致之前监管部门以及WHO所推崇的达菲的光环可能破灭。作者认为，达菲的效果被过分夸大，部分副作用却被隐藏不报。而导致各国囤积达菲的主要原因——达菲能减少入院以及预防肺炎一说——没有证据支持。

这一推论值得引起各国政策部门的自审。现有的药物监管和批准机制也许是漏洞百出的。为什么之前没有人做过类似的大型临床研究原始资料分析？为什么现有系统无法向医生、患者和监管权威部门提供及时可靠和独立完整的信息呢？

该文作者们发现在罗氏提交给监管部门的临床数据中存在多个系统失误，大多数关于达菲的研究都有很高的偏差可能。没有研究是真正的、完全独立于药物公司之外的第三方研究。几乎所有的研究都只与安慰剂组作比较，而不与临床常规药物作比较。也没有一个研究是在大流感发作期间做的。

从获得的临床原始资料中，作者发现很多研究实施者不明，因此研究的独立性和可靠性也打了折扣。而发表的数据常常只是完整数据的很小的经过挑选的一部分，以至于论文作者最终决定抛弃所有发表过的临床研究数据，转而完全依赖于原始资料做分析。作者还认为，政府监管部门在出现威胁大范围人群的大流感时，面临巨大的政治压力，因此会为流感“特效药”开出绿灯。

这一切都向我们提出了一个严肃的问题：怎样保证我们获得的药物试验资料是公正、公开、透明的？

不同意见

但很快，也是可以预期的，罗氏公司表达了不同意见。

文章发表第二天，罗氏的英国医学主任Daniel Thurley博士发表申明说：“我们不能认同这个研究的最终结论。我们信任之前关于达菲的研究数据，也支持世界各个卫生组织的决定，包括美国和欧洲的疾病预防控制中心和世界卫生组织。”Thurley博士认为：“该报告的试验模式和方法既不清晰也不合适，他们的结论可能造成严重的公共健康问题。达菲是流感患者的至为重要的治疗选择。”

英国卫生部门发言人也发表了申明：“英国是世卫组织所承认的对于流感大爆发潜在威胁的准备工作做得最好的国家之一。囤积达菲是这种准备的关键的一步。”

反对方还有一个理由是，此文的第一作者Tom Jefferson是一个知名的流感疫苗反对者，他对临床随机对照试验的狂热追求被很多嘲讽他的人称为methodolatry（将随机临床试验作为唯一有效研究手段的狂热分子）。另一个作者Peter Doshi是一个更加坚决的流感疫苗反对者，他甚至怀疑流感导致的发病率和死亡率数字的真实性。这些不认为流感是很严重的传染病的观点在文章中也多少反映了出来。

开了个好头

无论如何，论文的发表都可以视为医学史上的重要时刻。临床研究的透明化终于被世人关注，各国政府以及医学管理机构也表示了重视。

《英国医学杂志》为医学界开了一个好头。欧洲医学会申明，自2014年起他们将会公开所有的临床数据资料。一些大的药物公司也纷纷表示将采取措施让公众能查看他们的药物试验资料。《英国医学杂志》决定，此后所有投稿到该杂志的临床研究论文都必须将同意资料共享作为考虑的先决条件。欧盟也于最近通过新的法规，要求此后的所有临床研究必须登记在册，所有结果都完全上报，不准隐瞒，所有原始数据和资料都要公开透明。