张效通，段建敏，王培龙，巩进伟

(兰州大学 第二医院 泌尿外科，甘肃 兰州 730000)

1 概述

前列腺癌(prostate cancer)是指发生在前列腺上皮的恶性肿瘤，是男性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及病死率分别位于世界男性恶性肿瘤的第2位及第6位[1]。2012年，在美国据估计有280万的男性有过前列腺癌病史，并有241 740例新发前列腺癌病例，其被诊断的中位年龄为67岁[2]。近年来，随着对前列腺癌的研究不断地深入，越来越多的研究集中在分子生物学水平上，但其发病机制至今尚未明确阐明。原癌基因FBI- 1(factor that binds to inducer of short transcripts- 1)，又称ZBTB7、LRF和Pokemon，FBI- 1最近被认为是一种原癌基因而被人们广受重视，其蛋白在乳腺、肺、胸腺、膀胱、前列腺和肝等肿瘤中有异常高表达，并且其在肿瘤的发生、发展及转归上具有重要作用。如在体内外实验中，通过抑制PI3K/Akt通路，可使沉默了的FBI- 1减弱肝肿瘤细胞的增殖[3]。酶联免疫斑点实验及51Cr释放法发现grp 170-Pokemon复合体可以诱导出T细胞反应。并且，在诱导了肿瘤的小鼠模型中，给予grp 170-Pokemon复合体处理的小鼠，其肿瘤的生长受到了明显的抑制，并且小鼠的生命明显延长[4]。各种不同癌细胞中来自FBI- 1表位肽(FBI- 1 32、61、87、319)所诱导的CTLs可以分泌IFN-γ及溶解相应的肿瘤细胞系[5]。这些都对FBI- 1应用特定的免疫疗法治疗恶性肿瘤提供了很好的应用前景。因此原癌基因FBI- 1有望成为肿瘤预防、诊断、治疗、预后评价的新靶标。

2 FBI- 1基因及蛋白的结构

原癌基因FBI- 1定位于人类第19号染色体短臂1区3带中的第3亚带(19p 13.3)，全长21 600 bp，含有2个外显子和2个内含子。FBI- 1基因的mRNA长4 456 bp，由两个外显子构成，含有一个开放阅读框，其编码产物(FBI- 1蛋白多肽)为一个分子质量为61.5 ku的转录抑制因子。FBI- 1属于POK蛋白家族成员，所有的POK蛋白家族成员均具有一个BTB/POZ结构域的N端以及由Kruppel样锌指结构组成的具有DNA结合域的C端[6]。

3 FBI- 1的功能

人类对于FBI- 1的认识最初是在HIV病毒转录过程中结合的双向DNA原件IST上发现的，并且最初被认为是通过与其他POK家族成员(如BCL- 6等)相互作用，对在许多组织中的胚胎死亡及细胞分化损伤起重要作用。但在一项重要的研究中发现，当用一些原癌基因(如E1A、Ras、Myc及T-Ag等)介导的小鼠胚胎成纤维细胞(mouse embryonic fibroblasts，MEFs)，可以使细胞增殖分化能力明显增强，但当敲除了FBI- 1基因后的MEFs，则显示出一种细胞增殖分化能力缺陷[7]，因此推断FBI- 1可能作为一种原癌基因对其他原癌基因功能的发挥起到关键作用。近年来随着对FBI- 1研究的不断深入，FBI- 1蛋白与多种细胞因子之间的相互作用以及作为一种转录抑制因子的FBI- 1抑制多种抑癌基因的转录的作用越来越备受人们的关注，如FBI- 1蛋白可以通过DNA甲基化作用与DBD3相互作用，招募Mi- 2/NuRD- HDAC复合体和BCoR，进而沉默p21WAF/CDKN1A[8]，其在肿瘤的发生、发展及分化中具有的重要影响也成为了研究的重点。

3.1 FBI- 1抑制ARF基因的转录

FBI- 1过度表达导致的肿瘤发生已被证实是通过抑制特定的ARF的转录来实现的。FBI- 1被认为是重要的肿瘤抑制因子ARF的中心调节者。当FBI- 1过度表达时，它可以抑制P14(ARF)的转录，以至于使MDM2的活性增强，最终导致P53的稳定性及活性降低[9]。但这种作用不是一成不变的，新近的研究表明，HKR3通过干扰FBI- 1结合于FREs，进而强有力的激活ARF的转录[10]。

3.2 FBI- 1抑制Rb基因的转录

FBI- 1可以强力的抑制Rb基因的转录，FBI- 1的POZ结构域可以与协阻抑物(如BCoR、NCoR、SMRT等)相互作用，这种协阻抑物反过来与组蛋白脱乙酰酶复合物(HDACs)相互作用，并且这种相互作用可能是因为FBI- 1通过协阻抑物来招募HDACs，最后在Rb基因启动子脱去乙酰基的组蛋白H3和H4来抑制Rb基因的转录[11]。但另有研究显示，FBI- 1的失活也可以导致Rb基因表达的下调[12]。由此可见，FBI- 1在肿瘤的增殖和转化中的细胞信号通路及生理功能具有十分重要的调节作用。

4 FBI- 1在前列腺癌中的作用

FBI- 1在前列腺癌细胞增殖、自发性的细胞凋亡以及在体内抑制肿瘤的发生上具有密切联系。在前列腺癌细胞中，转染了的FBI- 1 siRNA可以导致FBI- 1 mRNA及蛋白质水平明显下降。另外，FBI- 1 siRNA不仅可以明显抑制前列腺癌细胞的增殖，并且可以通过激活caspase- 3的活性来诱导细胞凋亡。此外，FBI- 1 siRNA对于治疗也存在着潜在可能，在移植了肿瘤的NOD/SCID鼠模型中，注射FBI- 1 siRNA后的小鼠肿瘤的生长率降低[13]。

在前列腺增生及前列腺癌病灶中，均可见FBI- 1表达的增加[14]。且FBI- 1的表达可见于正常的前列腺细胞中，也可见于雄激素敏感的前列腺癌LNCaP细胞及雄激素不敏感的前列腺癌PC- 3细胞中，相比于正常细胞，前列腺癌细胞的FBI- 1表达水平更高，而在癌细胞中，PC- 3细胞的FBI- 1表达水平要高于LNCaP细胞[15]。这表明雄激素或雄激素受体在对FBI- 1的表达上可能存在某种相互作用。

雄激素受体(androgen receptor，AR)对于前列腺癌的发生发展具有重要作用。FBI- 1过度表达用于雄激素处理过的LNCaP前列腺癌细胞中，并且FBI- 1可以在体内外与AR相互作用，过度表达的FBI- 1可以以一种配基依赖的方式抑制AR介导的转录活性，然而使用小干扰RNA(siRNA)而使内源性FBI- 1基因沉默，则可以显著增强AR的转录活性。许多的证据已表明FBI- 1可以通过招募NCoR及SMART而抑制AR的转录活性。此外，过度表达的FBI- 1在R1881面前则可以抑制LNCaP细胞的增殖[16]。

表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)信号通路对上调FBI- 1的表达而促进肿瘤的形成可能具有关键性的作用。在EGF处理的RWPE- 1细胞中，EGF是以一种剂量依赖的方式增加了FBI- 1 mRNA转录因子及蛋白水平，而在EGF处理了的LNCaP细胞及PC- 3细胞中，FBI- 1 mRNA转录因子及蛋白水平有着显著的增加[15]。

FBI- 1在前列腺癌中同样具有非常重要的肿瘤抑制作用。特异性的失活前列腺组织中FBI- 1可以明显的加速因Pten基因缺失导致的前列腺肿瘤形成，并且这种肿瘤形成是通过PICS旁路途径实现的。生理上，FBI- 1可以与SOX9相互作用，并且这种作用反过来抑制FBI- 1的转录，进而在功能上抑制目标关键基因(如MIA和H19)的转录活性。失活的FBI- 1也可以导致Rb基因的下调和侵袭性前列腺癌。值得注意的是，在一部分晚期前列腺癌的人群中，FBI- 1的基因是缺失的[12]。

因此，FBI- 1在前列腺肿瘤的形成上具有重要的作用，但在这种具有恶性生物学行为的前列腺癌中，FBI- 1的真正作用仍然不是完全清楚。

5 总结与展望

近年来，随着对FBI- 1基因的研究的不断深入，发现FBI- 1的作用远不止人们想象的那么简单，如近年来FBI- 1在破骨细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞及鼻咽癌细胞的机制也越来越多的受到人们的重视[17- 20]。不断的研究发现，FBI- 1发挥着阻止细胞凋亡和衰老，促进组织细胞的增殖、癌性转化以及细胞间接触丧失等相当多的功能。但到目前为止，有关于FBI- 1这个基因的生物学功能、生物学行为、致癌机制、分子调控通路等一系列相关的研究还处于起步阶段，很多谜底还有待于解决。但因FBI- 1具有的抑制抑癌基因转录的生物学功能，使其在对于抗肿瘤药物的研究中提供了新的分子靶向治疗目标，并对该基因的分子靶向治疗提供了广阔的前景。

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