张燕 张红星 赵靖平

早发精神分裂症的临床特征及神经影像学研究

张燕1张红星2赵靖平1

早发精神分裂症是指发病年龄在18岁之前的精神分裂症，被认为属于精神分裂症的一种特殊亚型。对早发精神分裂症的研究可以揭示精神分裂症的神经发育过程以及遗传因素和先天发育因素在疾病发病过程中所起到的作用。本文就早发精神分裂症的临床特征和神经影像学研究方面的有关文献进行综述。

早发精神分裂症临床特征神经影像学

早发精神分裂症(early-onset schizophrenia，EOS)是指发病年龄在18岁之前的精神分裂症［1］，目前认为属于精神分裂症的一种特殊亚型。EOS根据其发病年龄又可分为儿童型精神分裂症(发病年龄在13岁之前)(child-onset schizophrenia，COS)和青少年型精神分裂症(发病年龄在13～18岁之间)。精神分裂症累及世界约1%的人口，EOS发病人数不足精神分裂症总人数的4%。其中，COS的患病率在0.01%。瑞典的一项研究显示，13～19岁精神分裂症的发病率约为0.23%。EOS患病率在12岁之后逐渐增加，至青春期后期和成年早期达到最高峰。早期研究认为青春期发育影响EOS的发病年龄，但是目前普遍认为EOS的发病与青春期发育无关［2］。另外，不同性别EOS的发病率和发病年龄无显著差异［3～5］。但是在成人精神分裂症(adult-onset schizophrenia，AOS)中女性的发病年龄要迟于男性，这被认为是雌激素降低了疾病的易感性。对EOS的研究可以揭示精神分裂症的神经发育过程以及遗传因素和先天发育因素在疾病发病过程中所起到的作用。本文从EOS的临床特征和神经影像等方面进行综述，以期对EOS有进一步的了解。

1 EOS的临床特征

1.1EOS的发病前特征EOS的特点是存在发病前的功能减退和发育异常，主要表现在言语(23%)、运动(31%)和社会功能(36%)等方面，并且发育异常越明显疾病预后越差。Nicolson等［6］报道有50%的COS患者显现出发病前的语言/拼写、运动和社会功能受损，在AOS人群中仅有10%的个体存在语言和运动功能的发育异常。NIMH(National Institute of Mental Health)的COS研究同样发现COS患者发病前存在运动和语言的发育延迟，有超过半数的患者需要留级或者接受特殊教育［7］。部分患者显现出短暂的发病前的孤独症症状，例如社会孤立、古怪的言语。发病前的功能异常和社会适应不良被认为是与神经发育异常有关，因此神经发育异常被认为是EOS的发病机制之一。

1.2EOS的临床症状大部分COS呈慢性隐匿性起病，而部分青少年型精神分裂症呈亚急性或急性起病。幻觉是EOS的主要临床症状，以幻觉为主要症状的患者约占总病人数的80%。EOS的幻听与成人幻听类似，幻听内容主要是关于被害或者是对他们行为的评论。这些幻觉经历与儿童时期的发展阶段相关，内容可能涉及玩具、动物或者怪兽，而与性主题无关。妄想在EOS中出现的机率较少，尤其是10岁以下的儿童。有研究发现，10%的儿童曾经出现一些暗示性幻觉或妄想的经历，而并不是真正意义上的精神疾病［8］。儿童心境障碍、创伤后反应、品行障碍以及正常儿童的一些不成熟的反应均可与精神病性症状相混淆。认知功能障碍是精神分裂症的核心症状之一。EOS的认知功能障碍主要表现为学习与记忆功能损害、注意功能损害和执行功能损害。Bedwell及其同事［9］通过对EOS随访研究发现，患者出现的总智商下降，尤其是在图画排列、信息和组块设计方面的降低，多发生在精神病性症状出现前2～3年，在之后的1年随访和2年随访中持续存在。EOS发病前后智商虽有所下降，长期随访显示在整个疾病过程中患者的智商具有稳定性。另外，EOS存在短时记忆功能损害，如词语记忆、视觉记忆的损害，言语学习障碍，数字记忆损害等。损害的程度与发病年龄、疾病复发次数等因素有关。情感障碍在EOS较为多见。除此之外，EOS还可以出现神经系统症状，如神经系统软体征等。

1.3EOS的药物治疗和预后不分年龄，对于精神分裂症的治疗是以长期应用抗精神病药物为主。一项针对EOS谱系疾病治疗的研究(Treatment of Early Onset Schizophrenia Spectrum Disorders Study，TEOSS)对奥氮平、利培酮、吗茚酮应用的有效性和安全性进行比较［10］。结果显示在为期8周的短期治疗中不足50%的参与者能够出现疗效，12个月后仅有12%的参与者在维持最初的治疗。而在疗效和症状的缓解程度上3种药物并无不同。最近一个荟萃分析比较第一代抗精神病药物(first-generation agents，FGAs)和第二代抗精神病药物(second-generationantipsychoticagents，SGAs)在EOS治疗中的有效性，结果发现FGAs的疗效要优于SGAs［11］。另外，青少年儿童SAGs应用的有效性与安全性比较中发现，除氯氮平治疗难治性精神分裂症疗效突出外，其他SAGs并无不同［12］。

EOS出现的药物不良反应与成人相似，但是二者之间存在不同的风险度。儿童和青少年更容易出现催乳素异常和锥体外系反应(EPS)，尤其是静坐不能和撤药后运动障碍。儿童也比成人容易出现体质量增加和代谢异常。氯氮平可引起白细胞减少和癫痫，故不作为一线用药，只被用来治疗难治性精神分裂症。

随访研究发现EOS的预后与以下几方面有关: (1)发病年龄在14岁之前的精神分裂症预后较差［13］，并且起病年龄越早，其病情就越严重，治疗效果越差，精神残疾和结局不良的发生率更高。(2)急性起病，幻听、妄想等阳性症状丰富的精神分裂症患者较缓慢起病，疾病过程隐匿，具有持续的认知功能损害，阴性症状为主的预后好。(3)发病前的性格特征对预后具有重要影响。活泼开朗、聪明、童年和青春期完整的精神分裂症较认知功能受损、害羞、内向、退缩的患者预后好。(4)家族史阴性，家庭关系和睦，临床症状缓解快的精神分裂症预后好。相对于其他类型的精神疾病，EOS的患者成人后表现出更为突出的社会功能受损、就业率低、生活不能独立。EOS的自杀率高于成人。随访研究发现，至少5%的EOS患者会死于自杀或者是被精神病性思想影响的行为所造成的意外［14］。

2 EOS的神经影像学

皮层灰质(gray matter，GM)的发育过程呈倒“U”型，并且具有明显的区域性。青春期之前GM体积逐渐增加，在青春期达到峰值，青春期之后GM的体积开始减小，其中额叶和枕叶的体积减小最早出现，这种GM体积的减少可能与突触的竞争性消除有关［15］。初级感觉运动区发育成熟较早，高级功能脑区(联络皮质，主要参与执行功能和视觉空间处理)例如背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)、顶下小叶、颞上回(superior temporal gyrus，STG)成熟较晚。即使在前额叶内，不同功能区成熟时间也有不同。额叶的成熟按照“从后向前”的顺序进行，DLPFC(主要控制冲动)是最后发育成熟的的脑区，在20岁左右才达到成人的水平。大脑皮质的这种发育顺序与认知和功能的发育阶段有关［16］。神经影像和尸体解剖显示AOS的脑体积减小，尤其是前额叶GM体积减小，脑室容积增加。脑形态学研究发现，COS的整个脑体积和GM体积进行性减小，海马和小脑体积减小，脑室容积和脑室与脑的体积比逐渐增大，正中矢状丘脑面积减小。而胼胝体的正中矢状面积有所增加，这可能是对GM体积减小一种代偿［17］。Thompson及其同事［18］运用结构磁共振观察12名COS青少年5年间大脑的变化情况(第一次扫描的平均年龄为13.9岁)。最终结果显示，COS在青春期GM体积减小是按照“顶叶到额叶”的顺序发生。基线研究时GM减少仅发生在大脑顶叶(主要功能是视觉空间和联想思维，成人这一区域的损失主要受环境因素的调控)和运动皮层。5年后，出现颞叶、感觉运动区和DLPFC的GM减少。颞叶GM的减少在疾病早期并不存在，而是出现在疾病后期。最后发生变化的是DLPFC和STG。当COS患者进入成年，GM的缺失情况逐渐与AOS表现一样，即前额叶和STG的GM减少。这种情况说明COS与AOS具有神经生物学的连续性［19］。难治性EOS的结构磁共振成像研究同样显示GM体积在青春期呈显著且连续性减少，直到成年早期为止。通过单卵双生子及家系研究发现COS健康同胞存在前额叶和颞叶皮质的受损，说明这两个区域的受损具有遗传性，而顶叶的受损可能是非遗传因素引发［20］。白质(white matter，WM)的体积和密度从儿童期、青春期到成年期总体呈上升趋势，在40岁时达到峰值。WM的这种发育特点与轴突的髓鞘形成有关，有利于功能连接的多样性和神经环路的整合。40岁以后WM出现脱髓鞘、髓鞘退变，如髓鞘气囊的形成，出现轻微脱髓鞘。弥散张量成像(diffusion-tensor imaging，DTI)研究发现EOS边缘系统(如扣带前部和海马)、扣带前回和额叶通路的WM微观结构存在异常［21］。COS穹窿体积虽有减小(超过10%)，但DTI的结果没有显著性差异，这说明在精神分裂症的早期存在穹窿体积减小，但是没有WM微结构的改变［22］;相邻脑区如下丘脑可能表现出传出纤维数量的减少，但是纤维的完整性并没有破坏。对处于高危状态(有精神分裂症家族史)的青少年进行磁共振研究，结果显示海马、脑岛、STG、前额叶的GM相对减少［23］，STG的WM减少［24］。最终由高危状态成为精神疾病患者的青少年，其额叶、颞叶、顶叶、扣带回和小脑的GM进行性减少［25］，顶叶和枕叶的WM进行性减少［26］。

3 EOS的临床特征与神经影像

研究发现COS额叶皮质的大量减少与阴性症状相关，颞叶皮质的缺失则与阳性症状密切相关［27］。临床症状的严重程度和发病前的功能减退与GM体积减少相关，而显著的临床改善同样与GM的大量减少相关。这种症状学上的改善与GM减少之间的关系并不依赖于治疗药物的类型或治疗前症状的严重程度［28］，可能为功能失调的神经元突触和细胞的代偿性修剪所致。COS的脑室扩大与发病前调整能力降低和简明精神量表的高分值相关［28］。Kumra等［29］发现EOS的注意功能损害和运动功能损害是与全脑GM体积减少有关。WM异常被认为与认知缺陷相关。WM异常可造成神经元间信号传递减慢或中断，使传入神经的传导在时间上出现不匹配，或造成认知加工减慢。Kumra等［30］对EOS青少年的DTI研究结果显示，精神分裂症发病早期已经存在大脑WM完整性异常，并且可能与儿童精神分裂症的动机缺乏、注意力、记忆和高级执行功能缺陷等相关。目前越来越多的研究者认为，精神分裂症的症状并不是源于单一特定的脑区异常，而是多个脑区交互作用异常的结果，是一种神经系统功能整合不良的疾病［31］，即功能连接的异常［32］。因此对神经网络的研究成为精神分裂症发病机制的研究热点之一。

4 小结

EOS是一种较为少见的严重的精神疾病。其特点是具有发病前异常，临床症状相对严重，病程长，预后差。要做到对EOS的早期发现和早期干预往往很难。神经影像学这种工具可以识别精神分裂症的生物学标记，为预测和诊断疾病提供了一个更精确的方法。采用检测到的精神分裂症生物学指标对处于高危状态的青少年人群进行筛查，可以对将来可能患EOS的青少年进行预测并进行早期干预，将有助于改善预后。

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2013-10-18)

41011湖南长沙，中南大学湘雅二医院精神卫生研究所2.新乡医学院第二附属医院

赵靖平，教授，博士生导师，E-mail:zhaojingpingcsu@163.com