邢爱民

(天津市第四中心医院，天津300140)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是在世界范围内高发病率、高致残率及高病死率的严重呼吸系统疾病。2011年发布的“慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略”(简称慢阻肺全球策略)强调“急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度”［1］。骨质疏松是 COPD的主要伴随症状之一，Ferguson等［2］报道约有65%的COPD患者合并骨质疏松;随COPD进展骨质疏松发生率也逐渐升高［3］，且骨矿密度(BMD)与肺气肿有显著相关性［4］。COPD和骨质疏松各有其相关易发因素，比如前者主要与慢性刺激及感染等因素相关，而后者主要由年龄增长所致。现将COPD与继发骨质疏松症的相关研究进展进行综述，旨在提高对该病的认识并为其诊治提供依据。

1 COPD合并骨质疏松症的可能发病因素及机制

1.1 全身性炎症反应 全身性炎症反应可能是COPD和骨质疏松症之间联系的纽带，既可能是肺部炎症“溢出”导致骨质疏松，也可能是骨质疏松造成了系统性炎症的肺部表现［5］，目前大多数学者支持前一种观点［6，7］。慢性炎症反应是COPD的主要特征。中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞在肺部聚集并被激活，这些炎性细胞通过释放不同的细胞因子、蛋白酶、氧自由基等发挥作用。与骨质疏松有关的炎性因子主要有IL-6、IL-8和TNF-α等，这些因子可诱导成骨细胞过度表达NF-κB受体活化因子(RANK)，激活RANK/RANK配体(RANKL)信号通路介导的骨吸收作用，促进骨质破坏。IL-6是成骨细胞合成和吸收的重要细胞因子，可作用于破骨细胞前体刺激其增殖和分化，与骨质疏松的发病有关［8，9］。IL-8是一种中性粒细胞趋化因子，在COPD患者的炎症反应中发挥重要作用，老年男性及女性骨质疏松患者血清IL-8水平均显著高于健康同龄人［10，11］。Foschino Barbaro等［12］研究认为，COPD稳定期患者的血浆、诱导痰、支气管肺泡灌洗液(BALF)和呼出气冷凝液(EBC)中的TNF-α浓度均高于对照组。TNF-α是破骨细胞重吸收的重要刺激因子，COPD患者发生骨质疏松可能与其体循环中TNF-α浓度增高有关［13］。TNF-α升高还可直接损伤肾血管—基底膜屏障，导致肾小管对钙的吸收减少及排泄增加、钙磷代谢失衡，使骨形成减弱，最终导致BMD降低。

1.2 糖皮质激素 糖皮质激素是控制和治疗慢阻肺的有效药物，但长期应用会导致骨质疏松，并增加骨折的危险性。连续应用激素5 a以上者均有不同程度的骨质疏松发生，或有骨坏死情况出现［14］。长期应用糖皮质激素引起的骨质疏松是继发性骨质疏松的常见原因之一。de Vries等［15］研究表明，COPD患者激素应用量与骨折发生率呈正比。正常骨组织终生处于改建过程中，这一过程的正常维持依赖于成骨细胞成骨功能和破骨细胞骨吸收功能之间的平衡［16，17］。糖皮质激素通过多种机制影响骨代谢:首先可延缓成熟破骨细胞的凋亡而延长其骨破坏时间;其次可抑制成骨细胞的增殖、分化、成熟;再者还可通过骨微观网诱导成骨细胞凋亡致使骨质流失［18］。糖皮质激素还可通过影响甲状旁腺激素、降钙素等细胞因子，增加破骨细胞的数目及活性，从而促进骨吸收。另有研究［19］发现，激素还可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路而诱发骨质流失，导致骨质疏松;亦可通过影响维生素D功能间接引起骨质疏松。

1.3 吸烟 吸烟是COPD最常见的危险因素，且可能与较高的骨质疏松发生率有关。COPD患者多数有较长的吸烟时间，被动吸烟亦可引起COPD的发生。国外研究报道，吸烟者腰椎BMD比非吸烟者低12%;吸烟者骨量丢失显著增加，脊椎和髋骨骨折的危险性增加。吸烟者发生骨质疏松危险性增加的可能机制如下:①氧化—抗氧化失衡是COPD的重要发病机制之一，而吸烟可使体内氧化过程增强、COPD患者内源性氧化剂生成增加［20］;骨质疏松患者抗氧化能力降低，亦可促进COPD发展［21］。②吸烟可使女性体内雌激素水平及BMD明显降低，导致骨质疏松加重［22］，且随吸烟者年龄、吸烟指数增加而加剧。③原癌基因c-fos在破骨细胞分化过程及骨吸收功能中起重要作用［23］，烟草中的尼古丁可通过上调c-fos表达而使骨吸收活性增加［24］。④尼古丁及氰化物等有害物质可抑制消化道对钙的吸收，烟碱可通过刺激破骨细胞的活动加速骨吸收。研究表明，有吸烟及饮酒嗜好者脊柱骨折危险性显著增加，而且两因素具有叠加作用。

1.4 低氧血症 随疾病进展，COPD患者气道阻塞、肺实质和肺血管床的破坏加重，肺通气和气体交换能力进一步下降，导致低氧血症及高碳酸血症。低氧血症可能是COPD患者合并骨质疏松的主要危险因素，因氧分压降低可直接干预骨代谢过程，也可通过胸闷、呼吸困难等症状所致运动量减少间接引起骨质疏松。Knowles等［25］研究认为，低氧可促进破骨细胞分化、刺激破骨细胞生成，对骨质丢失有促进作用。对COPD患者氧分压、骨代谢生化指标及等并进行的相关性分析表明，BMD的降低与氧分压呈显著正相关［26］。COPD患者低氧血症诱发骨质疏松的可能机制:引起肺动脉高压、右心功能不全及回流障碍，导致胃肠道淤血而影响钙磷吸收;通过影响细胞能量代谢抑制成骨细胞活力及胶原合成酶功能;导致肾缺氧，使1，25(OH)2D3合成减少而加重钙丢失。

1.5 维生素D缺乏 维生素D能保持机体钙磷动态平衡，对骨的矿化具有重要作用，可使机体神经肌肉功能得以良好维持。COPD患者由于户外运动受限而吸收紫外线不足，使机体合成维生素D减少、钙吸收减少、BMD降低。Riancho等［27］研究表明，接受激素治疗的男性 COPD患者血清 1，25 (OH)2D3水平较正常对照组明显降低;Baldock等［28］研究表明，1，25(OH)2D3可诱导成骨细胞分化，抑制破骨细胞生成。另外，营养状态较差(BMI)的COPD患者更易合并骨质疏松，主要与感染、胃肠道缺氧所致钙摄入不足及氧耗分解代谢增加有关。BMI是COPD患者合并骨质疏松的强有力参数，Coin等［29］研究表明，BMI≤25 kg/m2是COPD患者继发骨质疏松的危险因素。低性激素水平和活动减少所致肌肉负荷减少亦可能和骨质疏松的发生有关。多项研究显示，基因多态性在COPD及骨质疏松症易感性和预后中起重要作用。

2 COPD合并骨质疏松的预防和治疗

2.1 预防措施 COPD合并骨质疏松者常无明显骨质疏松症状，早期预防对于避免骨折非常必要。主要措施:①控制COPD急性期症状，积极抗感染治疗，改善患者通气，减轻全身炎症反应;②尽可能短期应用糖皮质激素，尽量采用吸入激素、减少全身用量。TORCH研究发现，COPD患者吸入氟替卡松每日2次、连续3 a后髋关节及腰椎BMD和安慰剂组未见明显差异。③戒烟。④长期低流量吸氧，改善低氧血症。⑤加强体育锻炼，多参加户外活动，增加日光照射量、促进维生素D合成。⑥合理膳食，加强营养。

2.2 药物治疗 骨质疏松症一旦诊断明确，应立即采用药物对症治疗。目前常用的治疗措施包括双磷酸盐类、降钙素、钙剂、维生素D等药物及性激素替代疗法等。阿仑磷酸钠主要用于治疗绝经后女性的骨质疏松，可预防髋部和脊柱骨折。研究［30］表明，阿仑磷酸钠可通过对MMPs/TIMPs系统的“正性”干预作用，有效预防激素所致股骨头坏死;坚持应用激素的哮喘患者和结节病患者，长期应用降钙素能减少骨丢失，且与单纯补充钙剂者相比骨折发生率明显降低。临床研究表明，维生素D治疗骨质疏松症疗效肯定，还可改善COPD患者骨骼肌无力等肺外表现。Lehouck等［31］建议，对于COPD合并骨质疏松及骨折患者予钙剂、维生素D及双磷酸盐类治疗可改善预后。COPD患者应用激素后性腺机能减退发生率高，故绝经后女性患者行雌激素替代疗法已成为骨健康的金标准;而对于睾酮水平低的男性骨质疏松患者，睾酮替代疗法除可减少骨丢失外，还可增加肌肉力量。

综上所述，COPD和骨质疏松症有一定相关性，骨质疏松症可能是COPD的肺外表现，也可能是COPD肺部临床表现的病因;对COPD并发骨质疏松症患者进行预防和多学科治疗，可提高患者的生活质量、改善预后。

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