郑洪新 王垂杰 王文萍 才丽平 傅海燕 曲 怡 周学文

(辽宁中医药大学，沈阳，110847)

胃溃疡活动期“毒热”创新病因的系统研究

郑洪新 王垂杰 王文萍 才丽平 傅海燕 曲 怡 周学文

(辽宁中医药大学，沈阳，110847)

目的：课题以研究胃溃疡活动期的中医“毒热”病因理论为突破口，以建立中医病因学研究方法为途径，以阐明中医药治疗胃癌前状态性疾病的疗效机制为特色，丰富和发展中医病因学理论和实践。方法：通过中医胃脘病“毒热”病因理论研究、中医“毒热”实验病因学研究、“毒热”病因要素的临床流行病学调查、“毒热”病因的中药干预验证性临床试验，进行系统研究。结果：通过病例对照设计，581例胃溃疡活动期83.3%为毒热证；266例浅表性胃炎13.3%为毒热证，从而确证胃溃疡活动期“毒热”为多发、常见病因，通过多因素Logistic回归分析，辨证求因要点包括幽门螺杆菌(Hp)感染、胆汁反流、炎症因子增高、胃肠激素分泌异常等。经300例随机双盲双模拟多中心对照临床试验，试验组证候积分愈显率86.62%，胃镜愈显率80.29%。改良胃溃疡活动期胃毒热证的实验动物模型及其评价方法，验证清热解毒、消痈生肌治法中药复方疗效确切，并阐明其生物学机制。结论：“毒热”为胃溃疡活动期的主要病因，“以痈论治”胃溃疡活动期的新治法为清热解毒、消痈生肌，疗效显著。

毒热；以痈论治；胃溃疡(活动期)；溃得康颗粒

胃溃疡的流行病学资料表明，其发病率为8%～10%，约占胃镜受检病例的16.5%～28.9%，约30%～50%治愈后复发，五年内复发率高达100%，其癌变率为2%～5%，被列为胃癌前状态性疾病之一，为危害人类健康的常见慢性疾病。国家“973”计划课题“以痈论治”胃癌前状态性疾病(胃溃疡活动期)“毒热”病因创新研究(2006CB504809)，通过中医胃脘病“毒热”病因理论研究及其数据仓库的开发、中医“毒热”实验病因学研究、“毒热”病因要素的临床流行病学调查、“毒热”病因的中药干预验证性临床试验，确证胃癌前状态性疾病(胃溃疡活动期)为毒热所致，进而确立胃溃疡活动期的总体治法为清热解毒、消痈生肌。

胃溃疡应归属于中医学“胃痈”范畴。依据历代文献相关记载及临床实践经验，国家著名脾胃病专家周学文教授创立了胃癌前状态疾病活动期“毒热”病因学说[1-2]，指出胃毒热证是以毒热为发病原因，以毒蕴、热盛、肉腐、溃疡为病机演变过程，以胃脘胀满、疼痛、嘈杂、食少纳呆、嗳气、失眠、小便黄、烦躁、舌红、苔黄腻、脉弦或弦滑为主要临床表征信息的病证。研制“溃得康颗粒(国药准字Z10970079)”，获得国家中药新药证书，并评为“辽宁省政府科技进步一等奖”、联合国TIPS中国国家分部“发明创新科技之星奖”等。在此基础上，课题组以胃溃疡活动期为范例进行了系统深入的研究。

1 胃溃疡活动期“毒热”病因的理论研究

通过对1 000部中医药古代文献中胃脘疾病相关病因、病机、症状、证候、治则、治法、中药、方剂等的系统整理，并录入《中医胃脘病病因要素的古代文献数据仓库系统》，研究发现，胃脘病的病因居前十位的是依次是：痰饮(11.36%)、饮食不节(10.53%)、发怒(9.56%)、饮食偏嗜(8.95%)、外寒(8.87%)、食积(8.5%)、思(5.42%)、风(4.74%)、热火(4.29%)和瘀血(3.31%)。

在胃脘部相关疾病中明确提出“毒热”病因的仅有明·孙志宏《简明医彀·口渴内溃》：“口渴者，因毒热攻冲，致胃火上炎，口作大渴也。内溃者，胃脘溃烂，穿出胸背而死，惨伤莫此为甚。群书皆谓风寒外袭，腠理固密，壅塞不通，阳气挟同毒火，内攻而溃”。症状表现与胃溃疡有所不同。

1.1 胃溃疡活动期“毒热”病因为多因素病因 毒热是指病由毒起，热由毒化，多因素交互作用，损害机体结构和功能的致病因素。

本研究收集中医胃脘病病因相关文献1 329条，分属11大类病因，居前六位的病因分别是：病理产物积聚、六淫侵袭、饮食失宜、七情内伤、劳逸失度、毒邪侵袭，六大病因共占到病因总数的93.42%，为导致胃脘病发生的主要因素。

从中医理论和临床实践分析，胃溃疡活动期“毒热”病因包括：从口而入的“毒邪”，饮食不节导致“毒热”，情志过极气郁化热蕴毒，胆汁逆流入胃化毒等侵害人体，以及药邪之毒等综合而成[3-4]。

“毒热”病邪的重点在于“毒”，其性属热。《金匮要略心典·百合狐惑阴阳毒病证治》云：“毒者，邪气蕴蓄不解之谓”。毒邪常内外合邪，相兼为因，多气一病；病由毒起，热由毒化，危害人体，或由微及渐，或因盛而变；反复发作，缠绵难愈。

“毒热”与“热毒”的区别和联系：“毒热”的概念内涵是病由毒起，热由毒化，涉及范围较大；而“热毒”(“火毒”)的概念内涵是病由热起，热甚为毒，涉及范围较小。中医对于“毒热”的治法以解毒为主，兼以清热；而“热毒”(“火毒”)是以清热为主，兼以解毒。由于发病原因先后不同，治法有所区别，故多分开论述。两者的联系在于：皆属病因范畴，皆有“毒”和“热(火)”两种邪气交互为病，由于两者有密切联系，故有时又可相提并论。

1.2 胃溃疡活动期“毒热”病因的致病特点 1)毒热之邪蕴结于胃，初则损伤胃络“毒热”之邪属阳，阳(热)邪易伤气血，易生痈疡。胃为阳腑，故毒热之邪直接侵及胃腑，损及胃络，导致胃的通降失常，受纳腐熟功能失职，初则损伤胃络，胃络为受“毒热”病邪所伤，故有局部胃黏膜红肿热痛之变。

2)毒热之邪导致脾胃气机升降失常。脾胃居中，为气机升降之枢纽。胃主受纳腐熟，脾主运化水谷；胃主降浊，脾主升清；胃喜润恶燥，脾燥喜恶湿。“毒热”病邪侵入胃腑，胃失和降，浊阴不降，影响于脾，脾不升清，清阳不升；该升不升，当降不降，升降不及，则消化、吸收功能异常，胃肠动力障碍。

3)毒热之邪导致胆气上逆而胆汁反流。“邪在胆，逆在胃”，“肝胆之火，移入于胃”，毒热之邪导致脾胃气机升降失常，常累及胆，胆胃之气上逆，而表现为胆汁反流。胆汁在小肠，则发挥其消化肥甘食物之作用；若胆汁不循常道，反流入胃，则化为毒邪，蕴结化热，则可见吞酸嘈杂、口干口苦之症。

4)毒热之邪导致热盛肉腐，甚则灼伤脉络。毒热在胃，毒侵热盛，血肉腐败，使局部胃黏膜红肿、糜烂、溃疡；继则气血凝滞，甚则灼伤脉络，迫血妄行，则见出血、黑便。

5)毒热之邪久稽于胃，可致气血津液不足。毒热之邪久蕴，邪留伤正，势必导致脾胃运化功能减退，水谷精微生化乏源，气血津液不足，脏腑肢节失养，则消瘦乏力，体质下降，变生它病。脾气不旺，正气亏虚，机体无力驱邪排毒，使毒邪日深，正气愈损，病程缠绵难愈。

2 胃溃疡活动期“毒热”病因的临床流行病学调查

采用病例-对照设计方法，通过多中心临床流行病学调查，进行胃溃疡活动期的“毒热”病因要素的临床流行病学研究。建立患者的症状、体征等分级定量标准，制定胃溃疡活动期及浅表性胃炎病因要素调查表，并辅助进行抑郁、焦虑量表的自我评定，通过调查分析提取相关病因要素，用以论证胃溃疡活动期“毒热”病因假说的成立。结果表明，胃溃疡活动期胃毒热证488例，占83.3%，非毒热证93例，占16.7%；浅表性胃炎胃毒热证37例，占13.3%，非毒热证229例，占86.7%。“辨证求因”，提示胃溃疡活动期毒热病因确属多发病因[5]。

2.1 幽门螺杆菌、白色念珠菌等感染 幽门螺杆菌(Hp)是引起胃溃疡活动期的主要原因，也是导致溃疡复发的主要原因。在本组资料中，Hp感染与胃溃疡活动期发生相关性的OR值为1.580，说明其与胃溃疡的发生具有相关性[6]。本课题组还发现，白色念珠菌等真菌阳性率与病理诊断成正相关(R=0.263，P=0.027)，提示真菌阳性率与病理损害程度存在相关性[7]。因此，根除幽门螺杆菌、真菌等毒邪在消化性溃疡的治疗中极其重要。

2.2 饮食物对胃黏膜物理或化学性损害 食物对胃黏膜可产生物理的或化学性的损害，亦可谓之“毒邪”。酒精在本病病因上有无作用至今尚无定论，但多数人认为酒癖者易患本病。此外，营养不良、暴饮、暴食都可诱发胃溃疡病。在本研究中，胃溃疡活动期的发生与五味偏嗜中的多食辛辣以及饥饱不调具有相关性，OR值分别为2.183、1.065，尤其多食辛辣意义更为明显，在所调查的581例胃溃疡活动期患者中，多食辛辣者有142例，占总数的30.28%[5]，更加说明了饮食在胃溃疡发生中的重要作用。

2.3 情志刺激和起居无常 持续强烈的精神紧张和忧虑、沮丧等情绪，长期过度的脑力劳动，长期生活作息不规律，对胃溃疡的发病和病情加重有一定影响。中医学认为，情志抑郁、急躁易怒、忧思过度等可致肝脾不和，气血失调，脏腑功能紊乱，胃容纳、储存和排空受影响，导致溃疡病的发生。本研究中，胃溃疡发病与中医情志中的怒相关性分析OR值为1.120，Zung抑郁自评量表与其相关性的OR值也达到了1.004，这两方面均说明了情志在胃溃疡发生中的不良作用[5]。

2.4 不合理用药之药邪 某些药物如阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、糖皮质激素已被列为致溃疡的物质。其中阿司匹林是最主要的致溃疡药物，许多解热镇痛药及治疗感冒的药物中均含有阿司匹林，长期大量服用，可以引起胃溃疡。

2.5 胆汁等十二指肠内容物反流入胃 受损的胃黏膜更易遭受酸和胃蛋白酶的破坏，胃溃疡发病时空腹胃液中胆汁酸结合物较正常对照者的浓度显著增高，胆汁反流入胃可能在胃溃疡病的发病机理中起重要作用。在本组资料中，胆汁反流与胃溃疡发生相关性的OR值达到1.208，说明了其与胃溃疡发生具有相关性[8]。

2.6 吸烟 吸烟作为胃溃疡形成的一个条件和使已有的溃疡加重，已有报告表明胃溃疡吸烟者的复发率为75%。本研究中，吸烟与胃溃疡发病相关性的OR值为1.789，具有较明显的意义[5]。

病由毒起，热由毒化，形成胃溃疡活动期“毒热”病因。“审因论治、以效验证”，因此，“以痈论治”，应用清热解毒、消痈生肌治法，可获得显著疗效。为异病同治其他胃癌前状态性疾病的“毒热”创新病因学说奠定理论基础，开辟疾病防治的新途径。

3 “毒热”病邪导致胃溃疡活动期的生物学基础

复制乙酸胃溃疡实验大鼠模型，胃黏膜出现溃疡面红肿，常有血色苔状物覆盖；周边隆起，具有“毒热”表征信息[9-10]。

3.1 毒热病因与炎性反应有关 胃溃疡“毒热”大鼠模型组病理切片：溃疡部位黏膜上皮缺失，溃疡表面或黏膜下层常见到出血，黏膜下层可见大量炎症细胞浸润；胃黏膜组织促炎因子IL-8、IL-6、血清中肿瘤坏死因子(TNF-α)含量明显高于模型组；抗炎因子血清前列腺素(PGE2)含量与对照组相比显著降低[11]。

3.2 毒热病因与胃肠激素分泌失常 胃溃疡“毒热”大鼠模型组血清胃泌素、胃动素含量与对照组相比显著升高，说明毒热病因并非完全为炎症改变，亦与胃肠激素分泌异常密切相关。

3.3 毒热病因与胃黏膜屏障失常 三叶因子是一类较新的对胃肠黏膜有保护作用的因子，在胃黏膜受损时以自分泌方式合成、分泌和分配。胃溃疡“毒热”大鼠模型组胃黏膜组织三叶因子(TFF-2)mRNA表达水平明显升高；血清TFF-2含量明显升高，表皮生长因子(EGF)含量显著降低[12]。

3.4 毒热病因与局部血流失常 一氧化氮(NO)可调节胃肠黏膜血流量，抑制胃黏膜微循环的血小板凝集；一氧化氮合酶(NOS)是催化、生成NO的活性酶，存在于胃黏膜等多脏器细胞。胃溃疡“毒热”大鼠模型组血清NO及NOS含量明显降低，说明可能有胃黏膜血流调节的异常情况。

3.5 毒热病因与细胞凋亡因子 bcl-2/C-myc参与对细胞凋亡的凋控，bcl-2为细胞凋亡抑制基因，C-myc促进细胞增殖、抑制分化。胃溃疡大鼠模型组血清bcl-2含量显著降低，C-myc含量显著升高，说明存在诱导细胞凋亡现象[13]。

实验组术后24 h后开始经口投与溃得康颗粒，给药11 d，测量溃疡面积，结果显示溃疡面积明显小于模型组。通过降低促炎因子(IL-6、IL-8、TNF-α)、升高抗炎因子(PGE2)、调节胃肠激素(胃泌素、胃动素)、调控细胞因子(三叶因子、表皮生长因子)、细胞凋亡(bcl-2、C-myc)、调节胃黏膜血流(血清NO及NOS含量)等多靶点、多途径的调节而发挥作用。

4 胃溃疡活动期“毒热”病因的辨证论治要点

4.1 胃溃疡活动期“胃毒热证”的辨证要点 胃溃疡活动期以“毒热”病因所致“胃毒热证”为基本证候，“以痈论治”为基本治则，“清热解毒、消痈生肌”为基本治法。

临床研究采用随机、双盲、双模拟、对照、多中心设计方案，严格制定诊断、纳入及排除标准，入组300例胃溃疡活动期“胃毒热证”患者随机分为试验组150例，对照组150例。试验药物为溃得康颗粒(国药准字Z10970079)，对照药选用辨病论治的溃疡胶囊(国药准字Z53020995)，疗程6周。

胃溃疡活动期“胃毒热证”的辨证要点：

参照国家技术监督局发布《中医临床诊疗术语证候部分》GB/T16751.2-1997和《中药新药临床指导原则》制定。

中医胃毒热证辨证求因要点：

主症：1)胃脘灼痛，2)泛酸，3)急躁易怒。

次症：1)嘈杂，2)口干，3)口苦，4)舌质红，5)舌苔：苔黄或腐或腻、黄腻。

脉象：弦、弦数或弦滑数。

凡具备主症2项，加次症1，或主症1项，加次症2项，参考上述脉象即可确诊。

临床检验指标辨证求因要点：幽门螺杆菌(Hp)感染、胆汁反流、炎症因子增高、胃肠激素分泌异常等。

治则：以痈论治。

治法：清热解毒、消痈生肌。

处方：溃得康颗粒，又名消痈溃得康颗粒(黄连、苦参、蒲公英、白及、黄芪等)。

研究结果表明，“毒热”所致“胃毒热证”的证候特点为胃脘灼痛(86.36%)，泛酸(81.82%)，急躁易怒(72.38%)，嘈杂(76.57%)，口干(77.27%)，口苦(65.73%)，苔腐、苔黄腻(42.3%)，苔黄、苔腻(35.31%)，苔薄黄(6.3%)。

溃得康颗粒治疗第14天时，使中医证候积分明显下降，改善患者临床症状；中医证候积分总有效率99.3%(临床痊愈率45.07%，显效率41.55%，)；胃镜总有效率可达91.97%(痊愈率可达72.26%，显效占8.03%)；优于溃疡胶囊对照组。“以效测证”，“毒热”为胃溃疡活动期的主要病因[14]。

4.2 “清热解毒、消痈生肌”治法的临床疗效机制 1)降低Hp感染率：胃溃疡活动期胃毒热证Hp感染率(FAS)高达94%，用清热解毒，消痈生肌之中药溃得康颗粒干预后，Hp感染率下降39.77%，证实Hp感染为“毒热”的生物学基础。

2)抑制胆汁反流：胃溃疡活动期胃毒热证胆汁反流(PPS)占62.59%，通过溃得康颗粒治疗后，胆汁反流占14.79%，胆汁反流积分明显下降，表明胆汁反流确为“毒热”的证据。

3)减轻胃黏膜炎症：胃溃疡活动期胃毒热证微观辨证，胃镜下可见胃黏膜充血、水肿、糜烂及溃疡形成，病理可见不同程度的中性粒细胞浸润，凝固性坏死，伴或不伴肉芽、急慢性炎症，血清及组织学可见多种细胞因子表达异常。溃得康颗粒可明显减少中性粒细胞渗出，减轻胃黏膜炎症反应，促进黏膜修复[15]。

4)抑制促炎因子：胃溃疡活动期胃毒热证患者血清中IL-6、IL-8、TNF-α水平异常升高；用清热解毒，消痈生肌之溃得康颗粒干预后，血清炎症因子IL-6、IL-8[16]、TNF-α水平明显下降。

5)提高抗炎作用：胃溃疡活动期胃毒热证患者血清抗炎因子前列腺素水平异常降低，提示其为胃溃疡活动期胃毒热证辨证的参考依据；用清热解毒，消痈生肌之溃得康颗粒干预后，血清三叶因子、表皮生长因子、前列腺素水平明显升高[17-18]。

综上所述，“审证求因”，胃溃疡活动期“毒热”病因是多因素交互作用的致病因素，主要与从口而入的幽门螺杆菌、念珠菌等“毒邪”，过食辛辣等饮食不节所致“毒热”，情志过极气郁化热蕴毒，胆汁逆流入胃化毒等侵害人体，以及烟毒、药邪之毒等综合而成。“毒热”并非单纯炎症因素，且与胃肠激素分泌、胃黏膜屏障、胃局部血流、细胞凋亡等多因素发病机制有关。“审因论治”，确立“以痈论治”治则、清热解毒、消痈生肌治法，应用溃得康颗粒治疗，疗效确切，无论宏观表现还是微观病理均能得到明显改善。“以效测因”，进一步反证“毒热”病邪确属胃溃疡活动期的主要病因。

本研究以胃溃疡活动期“毒热”病因理论为突破口，以建立中医病因学研究方法为途径，以阐明中医药治疗胃癌前状态性疾病的疗效机制为特色，丰富和发展中医基础理论体系，发挥中医防治重大疑难疾病和优势病种的优势，从而使中医药能够为国家中长期发展规划“人口与健康”事业做出更大的贡献。

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(2014-03-17收稿 责任编辑：洪志强)

Systematic Study on “Toxin-heat” as an Innovative Etiology of Gastric Ulcer in Active State

Zheng Hongxin， Wang Chuijie， Wang Wenping， Cai Liping， Fu Haiyan， Zhou Xuewen

(LiaoningUniversityofChineseMedicine，Shenyang110847，China)

Objective： To enrich and develop the theory and practice of TCM etiology， taking “toxin-heat” etiological study of gastric ulcer in active state (GUIAS) as a breakthrough， to establish the research methods of TCM etiology and elucidated the therapeutic mechanism of GUIAS TCM therapy.Methods： By theoretical analyses， experiments， clinical epidemiological investigations， clinical trials of Chinese medicine， we systematically analyzed the role of “toxin-heat” etiological factor in gastric ulcer in active state. Results： Case-control studies revealed that 83.3% out of 581 patients with GUIAS presented a “toxin-heat” syndrome which was only diagnosed in 13.3% of 266 patients with superficial gastritis. Multiple logistic regression analysis further confirmed that “toxin-heat” could lead to helicobacter pylori infection， bile reflux， increase of inflammatory factors and abnormal secretion of gastrointestinal hormone， etc. In a 300-patient-involved clinical trial， syndrome analyses and gastroscopy showed that the effective rate of the treatments was as high as 86.62% and 80.29%， respectively. Besides， this project modified the animal model and its evaluation method， and verified the efficacy of TCM extract and elucidated the underlying biological mechanism. Conclusion： “Toxin-heat” is a common and frequent cause of GUIAS. Treating GUIAS as carbuncle is a new and effective way for GUIAS therapy， which is capable of clearing heat， detoxifying， and eliminating carbuncle while growing muscle.

Toxin-heat; Treatment of carbuncle; Gastric ulcer(active stage); Kuidekang granule

国家“973”计划课题：基于“以痈论治”胃癌前状态性疾病(胃溃疡活动期)“毒热”病因创新研究(编号：2006CB504809)

周学文，国家名中医，教授，博士生导师，研究方向：中医脾胃病及疑难病诊治，E-mail：zhouxuewen@163.com

R256.3

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.05.005