曾春云, 盛 军, 董 蔚

(上海市嘉定区南翔医院 儿科, 上海, 201802)

支气管哮喘是一种严重影响儿童身心健康的慢性呼吸道疾病，其患病率在全球范围内呈迅速上升趋势。儿童支气管哮喘患者中大于80%病例属于过敏性哮喘，尘螨是本世纪60年代发现的一种最强烈的变应原，是中国哮喘儿童最主要的相关变应原之一[1]。特异性免疫治疗(SIT)可以影响变应性疾病的发病机制，从而改变疾病自然进程[2], 是目前唯一针对过敏性疾病的对因治疗方法[3]。舌下免疫疗法(SLIT)是特异性免疫治疗的一种，临床实践中发现, SLIT具有更高的安全性及依从性，近年来逐渐被更多学者关注。

1 SLIT的概念及发展历程

SLIT是一种经口腔黏膜给药并逐渐达到免疫耐受的特异性免疫治疗方法，变应原经舌下含服1～2 min后吞咽，剂量和浓度由低至高，在3～5周内达至预定的饱和剂量并维持一段时间，刺激机体免疫系统对该变应原耐受，当患者再次接触该变应原时不再产生过敏症状或过敏症状明显减轻。1986年Scadding CK和Brostof J[4]最先报道,变应性鼻炎患者应用舌下含服免疫治疗的双盲试验研究经过20余年的发展证明, SLIT是治疗儿童变应性鼻炎公认的有效方法。近年来，国内外越来越多的研究证实与传统的SCIT相比, SLIT对于变应性哮喘同样有效[5-6]。2001年世界卫生组(WHO)正式推荐“舌下特异性免疫治疗可替代传统注射方式的特异性免疫治疗”[7]。2004年WHO再次提出，SLIT是变应性鼻炎、结膜炎、哮喘等Ⅰ型变态反应性疾病的治疗方法之一[8]。目前SLIT已在欧洲、南亚、中东、南非、澳大利亚和中国的香港和台湾地区广泛使用，在我国内地也逐渐应用于临床，2008年《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》把SLIT纳为儿童螨性支气管哮喘的治疗方法之一[9]。2012年3月中国中华结核和呼吸杂志也发表了《中国特异性免疫治疗的临床实践专家共识》[10], 对皮下及舌下变应原特异性免疫治疗的规范化均发表了指导意见，对推动中国特异性免疫治疗的发展起到了积极作用。目前，SLIT已广泛应用在儿童哮喘治疗中[11]。

2 SLIT作用机制

SLIT作用机制尚不十分明确，目前主要研究T细胞反应、产生抗体成分和效应细胞活性等多方面的免疫学变化。

2.1 变应原特异性T细胞反应变化

变应性哮喘免疫病理机制中，T淋巴细胞表面不同协同刺激分子的异常表达及其介导的不同T淋巴细胞亚群的异常表达活化和增殖，影响了机体的免疫自稳状态，导致了疾病的发生[12]，Th1/Th2细胞功能紊乱是哮喘发病的重要机制。Th1与Th2是辅助性T细胞(Helper T Cell)的2个亚型，在正常的机体，Th1和Th2型细胞因子相互抑制彼此表型的分化和功能， Th1型主要分泌IFN-γ、IL2，IL-12, 具有活化巨噬细胞和引起细胞毒作用，介导细胞免疫; Th2型主要分泌IL-4、IL-5、IL-13, IL-5促进嗜酸粒细胞生存、分化和迁移；而IL-13则诱导黏液上皮化生和气道高反应；变应原对特异性个体诱导，导致患儿Th1/Th2分化和调控比例失衡，这种失衡的细胞因子微环境又促使Th0细胞向Th2细胞分化。SLIT使Th2细胞因子IL-4、IL-13等分泌减少,有效抑制Th2型免疫应答，从而Th0细胞向Th1细胞分化，纠正过敏性哮喘患者Th1/Th2平衡失调[13]。Thl/Th2失衡理论被广泛接受，但随着研究的深入，近年来发现一些实验和临床不能完全用该理论解释。目前越来越多证据表明，调节性T淋巴细胞(Treg)在机体对变应原产生外周免疫耐受的过程中起重要作用。

在发生哮喘及其他变应性疾病时，Treg细胞功能下降。动物实验过继移植Treg细胞可缓解变应性反应，Treg细胞功能抑制或数目减少又与Th17有关，两者的功能及其在哮喘发病过程中的作用成为近年来研究的热点。Treg细胞与Th17细胞的分化和功能相互抑制，Th17/Treg平衡对维持免疫内环境的稳定起重要作用，失衡可引起全身或局部免疫应答异常[14]。朱俊民等[15]研究发现，特异性免疫治疗后Treg细胞的百分比升高。也有研究[16]发现，诱导性Treg细胞随着SLIT的进程逐渐增高，SLIT结束时达高峰并于SLIT结束1年后仍保持在较高水平。虽然目前此方面的临床研究不多，但Treg细胞可能在SLIT中起重要作用，更多Treg细胞与变应原外周免疫耐受之间关系的研究，将有助于SLIT机制的进一步阐明。

2.2 调节特异性抗体的产生

在过敏性疾病中，过敏原sIgE抗体是机体对过敏原免疫反应的重要标志。IgG4是IgG的一种抗过敏的非炎性亚型，由于其活性和亲和性，能够更早地捕获变应原，竞争性地阻断肥大细胞与变应原IgE的结合，避免肥大细胞激活，减少炎性介质释放，抑制过敏反应，使患者对该变应原的耐受性增高[17]。研究[18]证明，采用SLIT治疗后IgG4有着明显的升高。早期研究曾认为，花粉或尘螨特异性免疫治疗后特异性IgE水平降低，但目前越来越多的研究认为，特异性免疫治疗是否导致变应原特异性IgE水平降低有可能受多种因素影响，如治疗时间、环境变应原持续暴露等[19-20]。有研究对尘螨过敏哮喘患儿SLIT1年后发现，SLIT组特异性IgE水平与非SLIT组比较差异无统计学意义，考虑可能是由于抗原特异性T淋巴细胞构象改变后导致对抗体产生的变化会需要相当长的一段时间，或是由于SLIT治疗中所用抗体剂量尚不足以导致抗体型别的转换[16]。

2.3 效应细胞活性的变化

支气管哮喘是以嗜酸性粒细胞(EOS)、淋巴细胞和肥大细胞等浸润为主的气道慢性变态反应性炎症。SLIT可以阻断变应原激发后嗜酸性粒细胞、中性粒细胞在炎症局部的募集、活化，降低局部阳离子蛋白(ECP)水平[21],ECP是嗜酸性粒细胞活化的标志物。这些结果表明，SLIT可以抑制效应细胞的募集和活化，进而控制变态反应 ,减轻变态反应产生的临床症状。然而并非所有的SLIT研究都观察到此结果。

2.4 局部免疫调节

SLIT的给药途径是舌下含服，变应原与口腔黏膜局部免疫细胞的相互作用可能是产生疗效的关键，黏膜上的朗格汉斯细胞能够捕捉抗原并将抗原呈递给局部的淋巴结，局部淋巴结再诱导T淋巴细胞，从而诱导产生有抑制功能的T细胞及封闭性IgG进入血液循环，使SLIT局部给药转变为全身保护性免疫反应。

3 SLIT的适应证及禁忌证

SLIT治疗前，必须对过敏患儿进行慎重、全面评估，SLIT仅用于治疗证实为IgE介导且有临床相关疾病的患者。2012年版中国特异性免疫治疗的临床实践专家共识[10]归纳SLIT的适应证: ① 变应性鼻炎、结膜炎和哮喘的患者; ② 引起临床症状过敏原单一或少; ③ 变应原属于无法避免接触变应原(粉尘螨、屋尘螨、桦树花粉、牧草花粉、豚草花粉等); ④ 抗组胺药物或吸入性皮质类固醇效果不佳的患者; ⑤ 不愿意接受SCIT或SCIT后出现全身严重不良反应的患者。禁忌证: ① 有心血管、肝、肾、肺结核等严重慢性疾病或炎症; ② 严重免疫性疾病，如自身免疫性疾病、免疫缺陷病等; ③ 服用B2受体阻滞剂患者; ④ 中～重度持续性哮喘、哮喘病情不稳定或急性发作期、FEV1占预计值%<70%的患者。

4 SLIT的疗效

SLIT的疗效可分为4层: ① 早期疗效。在SLIT起始治疗阶段即显现的疗效; ② 持续疗效。在SLIT整个疗程中始终存在的疗效; ③ 长期疗效。SLIT疗程结束后仍持续存在的疗效; ④ 预防疗效。防止新的过敏性疾病的发生。SLIT的疗效主要表现在可减少哮喘患者药物的使用，减轻或缓解哮喘症状，并且能改善肺功能(第1秒用力呼气量、呼气峰流速等)及血清免疫学指标(特异性IgE和特异性IgG等)等方面。温赤君等[23]研究以临床症状评分、用药评分等判定疗效，患儿经过SLIT治疗后哮喘日间、夜间症状明显改善，症状评分明显降低，用药减少，用药评分降低，且与治疗前比较差异有统计学意义。但脱敏治疗后何时开始产生疗效及长期疗效究竟如何，目前对此方面明确的研究报道并不多。王忠喜等[24]研究了64例SLIT患者情况，其发挥疗效的时间最早在第9周，最晚在第17周，但大多数在12～13周即平均12.6周时开始发挥疗效。田曼等[25]对SLIT停止后1年时的疗效进行了研究，得出停止SLIT后1年仍能保持疗效。Marogna等[26]对SLIT进行15年的观察，每年进行评估，研究显示经过4年SLIT，各种指标都明显改善，此时停止SLIT继续观察，第5～11年，改善仍然继续，逐渐加强，优于SLIT停止时；然而第12～13年逐渐出现反弹，继续SLIT后改善又加强。有研究证明，SLIT不仅可以有效缓解临床症状，而且在终止治疗后仍可长时间维持疗效，并可能阻断AR进展为哮喘[27]。一般认为，特异性免疫治疗的疗效与所用疫苗质量、剂量和治疗疗程的长短有关，免疫耐受的产生具有剂量依赖性，故需要足够长的疗程使机体得到足够的变应原的量，才能诱导机体对变应原产生免疫耐受，从而达到治疗效果，但关于SLIT的最佳维持治疗剂量及疗程目前尚无统一标准。

5 SLIT的安全性及依从性

许多临床试验对舌下脱敏治疗的安全性进行了研究。一篇关于SLIT安全性的Meta分析研究[28]显示， SLIT不良反应多限于局部的症状，发生于全身的严重不良事件很少，更无致死的报道。SLIT的不良反应主要表现在局部，如舌、口腔黏膜、唇轻度肿胀、痒感；眼睛痒感、吞咽不适、轻度咽刺激感、咽喉痛等，多见于高浓度的治疗期间，这些反应多数极轻微，不需使用药物治疗即可自行缓解，也不需要中断SLIT或调整变应原剂量。极少患者可能出现哮喘发作、荨麻疹、胃肠道反应(如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等)等全身不良反应，但停药后症状也多可自然消失。但有报道[29]，4例接受SCIT的哮喘患者由于严重不良反应而停止SCIT，改用SLIT，结果同样出现了哮喘急性加重等不良反应，故仍需提高对SLIT不良反应的警惕。SLIT是患者在家中进行，针对如何处理可能发生的不良反应，应以书面形式进行简单明了的指导。SLIT是一个长期的家庭治疗过程，患者的依从性是决定治疗的关键性因素，SLIT是一种非侵入性治疗，具有良好的安全性，无严重过敏反应，携带及服用方便，相对于皮下注射免疫疗法，SLIT有较好的依从性。

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