牟艳 金美玲

（复旦大学附属中山医院呼吸科 上海 200032）

支气管哮喘（简称哮喘）是常见的慢性气道疾病，以气道炎症和气道高反应性（airway hyperresponsive,AHR）为主要特征[1]。全球大约有3亿哮喘患者，每年约有25万患者死于该疾病。近年来，哮喘的发病率和死亡率呈上升趋势，成为严重的公共卫生问题并已引起世界各国的高度重视[2]。通常，绝大多数哮喘患者的症状可通过吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids, ICS）和长效β-受体激动剂（long-acting β-agonists, LABA）的规范治疗而得到良好控制，但仍有5% ~ 10%的患者的哮喘症状不能得到适当控制，被称为难治性哮喘。近年来，生物制剂如抗免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）E单克隆抗体（monoclonal antibody, mAb）治疗哮喘成为研究热点。本文就抗IgE mAb奥马珠单抗（omalizumab）治疗哮喘的研究进展作一综述。

1 IgE与哮喘

哮喘是超敏反应性疾病，血清中总IgE和特异性IgE水平的增高与哮喘患者的气流受限、AHR和症状发生密切相关[3]。

IgE是介导Ⅰ型变态反应的主要免疫球蛋白，在嗜碱性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞上存在着高亲和力的IgE Fc受体FcεRⅠ，而在嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和血小板上存在着低亲和力的IgE Fc受体FcεRⅡ。变应原首次进入机体后会激活变应原特异性CD4+Th0表达白介素（interleukin, IL）-4受体，然后CD4+Th0在IL-4等细胞因子的作用下增殖、分化为变应原特异性CD4+Th2。CD4+Th2及其分泌的IL-4等细胞因子能诱导变应原特异性B淋巴细胞增殖、分化，产生IgE抗体。IgE抗体的生物活性极高，可与FcεRⅠ和 FcεRⅡ结合。当机体再次吸入变应原后，变应原即可与结合于FcεRⅠ和FcεRⅡ上的IgE抗体形成抗原-抗体复合物，从而产生生物学效应[4]。IgE主要通过以下途径产生作用：

1）引发速发相Ⅰ型超敏反应。变应原通过IgE和FcεRⅠ的复合物引发肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺、缓激肽等血管活性介质，导致平滑肌收缩、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎性细胞浸润，进而引起哮喘急性发作。

2）引发迟发相超敏反应。IgE还与气道炎症和AHR有关。IgE与肥大细胞表面上的FcεRⅠ结合、使肥大细胞活化，活化后的肥大细胞通过环氧化酶、脂氧化酶途径合成并释放前列腺素、白三烯和血小板活化因子等炎性介质，诱导气道嗜酸性粒细胞等炎性细胞浸润并引起AHR。抗IgE治疗能够显著改善哮喘患者的气道炎症指标和AHR[5]。

3）增强变应原摄取与提呈。除与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的FcεRⅠ结合外，IgE还可与B细胞和单核细胞表达的FcεRⅡ结合，这有利于B细胞对变应原的摄入、处理并提呈给T淋巴细胞[6]，进而增强机体对变应原的免疫应答。

4）调控FcεRⅠ与FcεRⅡ的表达。IgE是FcεRⅠ与FcεRⅡ的正向调节剂。研究表明，在富含IgE的营养液中培养细胞，细胞表达的FcεRⅠ与FcεRⅡ水平明显增高。体内试验也表明，低IgE水平小鼠的B淋巴细胞和肥大细胞膜上的FcεRⅠ与FcεRⅡ密度较低，但经静脉注入IgE后，这些受体的密度可恢复至正常水平。抗IgE治疗可减少嗜碱性粒细胞等效应细胞膜上的IgE受体数量[6]。

2 抗IgE mAb奥马珠单抗

2.1 奥马珠单抗

抗IgE mAb通过杂交瘤技术制备。用人IgE免疫小鼠，然后自小鼠脾脏分离B淋巴细胞并使之与骨髓瘤细胞融合，产生“杂交瘤”细胞。该杂交瘤细胞具有持续分泌抗IgE mAb的性质。这种抗IgE mAb能与游离IgE结合，由此阻断IgE与FcεRⅠ的相互作用、进而阻止肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱颗粒。因为鼠抗IgE mAb用于人易引起过敏反应，所以将抗原性的鼠抗IgE mAb的恒定区去除而只保留与IgE特异性结合的互补决定区，然后将其插入人IgG1的结构框架中、形成人源化的抗IgE mAb即奥马珠单抗[7]。研究发现，奥马珠单抗能降低过敏原诱导的动物模型的速发相和迟发相超敏反应[8]。

2.2 免疫学和药理学作用

奥马珠单抗能特异性地与血清中的游离IgE结合，剂量依赖性地减少血清游离IgE水平，通常可在1 h内使之下降96%[9]。血清游离IgE水平的降低会使IgE对其受体的亲和力降低，还能下调炎性细胞如肥大细胞、嗜碱性粒细胞和树突状细胞表面上的受体数量，抑制炎性细胞的激活和炎症介质的释放[10]。MacGlashan等[11]发现，经奥马珠单抗治疗后，患者体内效应细胞表面上的IgE受体数量从2×105个下降至8×103个，降低了93%。由于血清游离IgE水平下降、气道黏膜细胞表面上的IgE与其受体结合减少，故黏液分泌减少、组织中嗜酸性粒细胞浸润减少。通过抑制肥大细胞来源的炎症介质的释放，奥马珠单抗可以减少炎性细胞（尤其是嗜酸性粒细胞）的招募、组织重塑和肺功能的改变[12]。

奥马珠单抗经皮下注射后吸收缓慢，平均7 ~ 8 d达到血药浓度峰值；清除缓慢，终末半衰期为26 d。临床研究未发现奥马珠单抗的药代动力学有年龄、性别或种族的差异[13]。

2.3 适宜治疗人群

使用奥马珠单抗治疗的费用较高。此外，该药临床应用时间尚短，远期疗效和安全性还有待进一步观察。在2006年“全球哮喘防治创议（Global Initiative for Asthma）”发表的指南中，奥马珠单抗用于第五级治疗。目前，奥马珠单抗主要作为二线或附加药物治疗12岁以上的有以下特征的中、重度哮喘患者：①过敏原皮肤试验阳性；②肺功能下降明显；③症状已明显影响工作和睡眠；④有频繁发作或恶化风险；⑤使用高剂量ICS和LABA治疗仍不能有效控制哮喘。

2.4 治疗剂量

奥马珠单抗的治疗剂量取决于患者治疗前的血清总IgE水平和体重。一旦确定了血清总IgE的基线水平，治疗期间就没有必要再次测定血清总IgE水平。但如患者的体重有较大改变，则需调整剂量，即用治疗前血清总IgE水平和新的体重来重新计算奥马珠单抗的治疗剂量。奥马珠单抗以每4周或每2周皮下注射1次方案用药。在欧盟，使用奥马珠单抗治疗哮喘时要求患者的血清总IgE水平为30 ~ 700 IU/ml。尽管代号为“INNOVATE”的临床试验表明，不论血清总IgE水平高低，奥马珠单抗都有治疗效果，但当血清总IgE水平低于76 IU/ml时，其疗效显著下降。使用奥马珠单抗治疗的最大剂量为每4周750 mg。当血清总IgE水平超过700 IU/ml时，不建议使用奥马珠单抗治疗。对血清总IgE水平在700 ~1 500 IU/ml的患者的治疗方案目前正在研究中[14]。

临床研究表明，使用奥马珠单抗治疗哮喘时，如果患者的血清游离IgE水平降至≤20.8 IU/ml，则其临床表现可以得到明显改善。奥马珠单抗降低血清游离IgE水平的效力取决于奥马珠单抗的剂量、患者的体重和血清总IgE的基线水平，治疗的目标通常是使血清总IgE水平降至10.4 IU/ml以下，以确保至少95%的患者达到游离IgE水平≤20.8 IU/ml[15]。

2.5 临床研究

奥马珠单抗为对其他治疗效果不佳的过敏性哮喘患者提供了一种新的治疗手段。临床观察发现，30%的严重哮喘患者联合吸入高剂量的ICS和LABA仍不能达到哮喘控制状态。严重哮喘患者因疾病所致直接和间接医疗费用较轻、中度哮喘患者高3倍。奥马珠单抗在难治性哮喘治疗中具有重要作用。

奥马珠单抗可以减少糖皮质激素的用量。Domingo等[16]对32例支气管舒张试验阳性的哮喘患者进行了研究，这些患者已使用口服糖皮质激素治疗1年以上且过敏原皮肤试验呈阳性、血清总IgE水平在30 ~ 700 IU/ml间。根据患者体重和治疗前血清总IgE水平，每4周或每2周注射1次奥马珠单抗。结果显示，奥马珠单抗可以降低口服糖皮质激素的用量：74.2%患者的口服糖皮质激素用量自（7.19±11.1）mg/d下降至（3.29±11.03）mg/d，其中2/3患者可以停用口服糖皮质激素。

奥马珠单抗可以改善哮喘患者的生活质量。一项双盲、安慰剂对照临床试验显示，与对照组相比，使用奥马珠单抗治疗的中、重度哮喘患者的症状评分提高了10%，同时呼吸峰流速增加、生活质量评分提高、哮喘急性加重次数明显减少[17]。在代号为“PERSIST”的临床研究中，158例经高剂量ICS和LABA治疗仍存在哮喘症状和频繁急性发作的患者经接受奥马珠单抗治疗16周，结果82%患者的《治疗疗效总体评价（global evaluation of treatment effectiveness）》评分为好或极好、82%患者的《哮喘患者生活质量问卷（asthma quality of life questionnaire）》评分≥0.5分。此外，91%患者的哮喘症状消失[18]。

奥马珠单抗可以减少哮喘急性发作及入院率。研究证实，对吸入高剂量ICS和LABA仍不能达到哮喘控制状态的成人和儿童患者，加用奥马珠单抗可降低哮喘急性发作及住院率[19]。在另一项对中至重度成人、青少年及儿童哮喘患者进行的Ⅲ期多中心、随机、双盲、对照临床试验中，奥马珠单抗治疗组有767例患者、对照组有638例患者，疗程1年。结果显示，治疗组患者的门诊就诊、急诊抢救及住院率均显著低于对照组[20]。

2.6 安全性

临床试验证实，奥马珠单抗在青少年和成人哮喘患者中的耐受性良好。在一项对照研究中，2 111例患者接受奥马珠单抗治疗6个月，其中555例患者接受为期1年的治疗。结果发现，主要不良反应为注射部位红肿、上呼吸道感染、窦炎、头痛和咽喉炎等，且大多数为轻至中度、持续时间短。奥马珠单抗的注射部位反应发生率（45%）与安慰剂组（43%）相似。大多数注射部位反应发生在注射后的1 h内，发生率会随继续治疗而逐渐降低[21]。Berger等[22]研究了儿童哮喘患者长期使用奥马珠单抗的安全性，没有发现奥马珠单抗可引起过敏反应、血清病以及免疫复合物形成，也没有检测到抗奥马珠单抗抗体产生，证实长期使用奥马珠单抗是安全和可耐受的。目前没有临床证据表明奥马珠单抗会提高肿瘤的发生率。

3 结语

大量研究表明，IgE在哮喘的发生和进展中起着至关重要的作用。奥马珠单抗是一种重组人源化的抗IgE mAb，可明显改善哮喘症状评分、减少哮喘急性发作、减少口服或吸入糖皮质激素的用量和改善哮喘患者的生活质量，其作用已得到临床试验的证实且耐受性良好，是治疗哮喘的一种新手段。在11 ~ 50岁哮喘患者的治疗研究中没有发现奥马珠单抗有明显的毒、副作用，但因该药临床应用的时间尚短，其远期疗效和安全性仍有待进一步的观察。售价昂贵将使奥马珠单抗的临床应用受到一定的限制。目前，奥马珠单抗主要用作二线或附加药物治疗中、重度哮喘。随着售价降低，奥马珠单抗会广泛用于中、重度哮喘的治疗，临床应用前景广阔。

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