江山，杨小琼

(泸州医学院附属医院呼吸内一科，四川泸州646000)

TGF-β/Smads信号通路在慢性阻塞性肺疾病气道炎症中的研究进展

江山，杨小琼

(泸州医学院附属医院呼吸内一科，四川泸州646000)

TGF-β/Smads信号通路包括转化生长因子β(TGFβs)超家族以及Smads超家族，通过TGF-β/Smads途径和非Samd途径共同担负着调节细胞生长、分化、凋亡等过程，在慢性阻塞性肺疾病的发生发展过程中起着重要的作用。本文对TGF-β、Smads以及TGF-β/Smads途径及作用机制进行综述。

TGF-βs；Smad蛋白；炎症；慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以气流受限不完全可逆为特征的疾病，并呈进行性发展，其发病率高，引起生活质量下降、劳动力丧失、最终导致死亡[1]，但是目前尚缺乏有效的干预手段。COPD不完全可逆气流受限的改变与气道炎症关系密切[2-3]，气道慢性炎症导致气道重构是气流受限的病理基础[4]。转化生长因子β(Transforming growth factor-β，TGF-β)/Smads通路为一种多功能信号通路，其与不同的靶基因结合发挥着不同的功能，其中其对平滑肌细胞、成纤维细胞、炎症介质以及细胞外基质等的调控作用与气道重塑的发生发展密切相关，通路中任何一个组成或相关调节因子异常均可导致信号转导异常，导致一系列气道重塑相关病理反应[5]。TGF-β/Smads在COPD气道炎症、损伤及修复等方面关系密切，其主要成员包括TGF-β超家族中的TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，以及Smads蛋白家族中的Smad2、Smad3、Smad4等。现就此通路及其在COPD慢性炎症气道重塑过程中的作用及相关机制综述如下：

1 TGF-β家族

TGF-β超家族除TGF-β外，还有活化素(Activins)、抑制素(Inhibins)、骨形成蛋白(Bone morphogenetic proteins，BMPs)和缪勒氏管抑制质(Mullerian inhibitor substance，MIS)[6-7]。TGF-β是一类具有多种生物学功能的多肽类细胞因子，包括TGF-β同源二聚体、潜伏相关蛋白(Latency-associated protein，LAP)与潜伏TGF-β结合蛋白(Latent TGF-β binding protein，LTBP)。机体多种细胞可以分泌TGF-β，以自分泌或旁分泌的方式通过细胞表面的受体信号转导途径调节细胞的增殖、分化、凋亡，对细胞外基质的合成、创伤的修复、免疫功能等有重要的调节作用。成熟的TGF-β通过二硫键连接而成的同质二聚体。TGF-β在哺乳动物中有三种同分异构体，包括：TGF-β1、TGF-β2、TGF-。

1.1 TGF-β1TGF-β1存在于所有的哺乳动物中，上皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、单核、巨噬细胞等细胞都能够合成并释放TGF-β1。TGF-β1被认为是重要的致纤维化因子，一方面可促进细胞组织修复，但同时也能促进纤维化的发生。它也是目前为止发现的最强的细胞外基质沉积的促进剂。TGF-β1产生后在组织中与潜伏相关蛋白和潜伏TGF-β结合蛋白相结合而没有活性。整合素、氧自由基、炎症因子或蛋白酶等可脱去LAP而活化，释放有活性的TGF-β1，进而与其受体结合发挥生物学效应。TGF-β1通过TGF-β/Smad通路调节细胞的增殖、分化、生长、迁移以及细胞凋亡等过程。TGF-β1在机体的免疫过程中，能够调节多种免疫细胞的增殖、分化及免疫应答等。

1.2 TGF-β2TGF-β2在正常以及间质化细胞中都有表达，如巨噬细胞、T细胞、肾小球旁器、血小板等。它是调节细胞功能的重要细胞因子，它参与和调节细胞的增殖、分化、凋亡、移行等过程中的组织修复、蛋白合成等多个病理及生理过程。TGF-β2同样可以促进细胞增生，但对细胞的调节分化具有双向作用，其取决于所作用细胞的类型、分化状态以及环境中存在的其他细胞因子。

1.3 TGF-β3TGF-β3表达于肺泡上皮细胞、巨噬细胞，肺血管和支气管平滑肌细胞[9]。TGF-β3的作用及机制现在还不是十分清楚。研究表明气道重塑涉及TGF-β1或者TGF-β2，而不是TGF-；但另有研究显示在小鼠气道炎症增加TGF-β3表达，但不改变TGF-β1或TGF-β2的基因[11]。Li等[12]研究显示TGF-β3/ Smad2/3通路在气道重塑中起着重要作用。

1.4 TGF-β受体几乎所有的组织细胞都有TGF-β受体。目前已知的受体分三型，分别为：Ⅰ型( TβR-Ⅰ)、Ⅱ型(TβR-Ⅱ)、Ⅲ型(TβR-Ⅲ)其中，Ⅰ型和Ⅱ型受体参与信号的转导，属于丝/苏氨酸激酶受体家族，由胞外区、跨膜区及含丝苏氨酸激酶结构的胞内区3个部分组成[13]；Ⅲ型受体不直接参与信号转导。Ⅰ型受体可以激活Smads，但不能与TGF-β直接结合；Ⅱ型受体可以与TGF-β结合，但不能激活Smads。TGF-β与Ⅱ型受体结合导致Ⅱ型受体被活化，活化的Ⅱ型受体募集并结合Ⅰ型受体，形成Ⅱ型受体-配体-Ⅰ型受体的异源三聚体[14]，使其GS区被磷酸化活化的Ⅱ型受体使Smad蛋白磷酸化，从而将信号转导至细胞内。

2 Smads家族

Smads蛋白参与TGF-β细胞内信号传导，它是TGF-β受体作用的直接底物，是将配体与受体作用的信号由胞浆传导至细胞核的中介分子，TGF-β作为配体形成的受体复合物，激活Smads进入核内，共同激活或者抑制他们调节的靶基因的转录。目前有9种Smads，按其结构和功能不同可分为3类：受体调节性Smads、共同通路型Smads和抑制性Smads。在各种类型的Smads中Smad2、smad3、Smad4、smad7为参与TGF-β信号传导的Smad蛋白[15]。

2.1 受体调节性Smads(R-Smads)R-Smads它能被Ⅰ型受体激活并与受体形成复合物，又分为两类，一类为由激活素TGF-β激活的AR-Smads，包括Smad 2、Smad 3，另一类是由BMP等激活的BR-Smads，包括Smad l、Smad 5、Smad 8和Smad 9。R-Smad蛋白包括N端的MH1区、C端的MH2区及两者之间的连接区(Linker)。其中N端还有核酸定位样序列(NLS)基序；C端具有丝氨酸基序(SSXS)。未活化的受体调节型Smad蛋白的MH1区及MH2区相互抑制，不能发挥生物学效应。经活化后的R-Smad蛋白其MH1区的核酸定位样序列使Smad蛋白向细胞核转移，并与相应的靶基因结合；而MH2区的SSXS被磷酸化后，可解除MH1区和MH2区的相互抑制；可以与其他的Smad蛋白、DNA结合蛋白、协同转录活化因子结合，具有转录活化作用。

2.2 共同通路型Smads(Co-Smads)Co-Smads包括Smad4，是TGF-β家族各类信号传导过程中共同需要的介质。Co-Smads目前在脊髓动物中只有Smad4属于Co-Smad。其结构与R-Smad基本相似，但缺乏丝氨酸基序。Co-Smad不能与受体结合，也不能被磷酸化，但是能稳定Smad低聚体的结构，使Smad复合物保持有效的转录活性。

2.3 抑制型Smad蛋白(I-smad)I-Smads包括Smad 6和Smad 7，I-smads与R-smads结构相似，可更为有效地结合Ⅰ型受体，从而阻止R-smads与Ⅰ型受体结合，抑制或调节TGF-β家族的信号转导阻止受体对R-smads的磷酸化，从而阻断信号传导。

3 TGF-β/Smads通路在慢性阻塞性肺疾病慢性炎症气道重塑中的作用及机制

气道重塑主要表现为：上皮损伤、基底膜增厚、杯状细胞化生、新生血管以及细胞外基质成分的改变，而气道炎症是气道重塑的主要病理基础[16-17]。在生理状态下，单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等浸润细胞正常产生释放TGF-β[18]。当相应细胞受到感染炎症、烟雾等刺激时，单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等大量产生和释放TGF-β导致TGF-β/Smads通路被反复活化，炎症因子诱导细胞内的钙离子增加，促进TNF-α、IL-8等炎症因子释放增加[19-20]，使中性粒细胞趋化聚集于气道，并大量释放中性粒细胞弹性蛋白酶使气道平滑肌细胞活化TGF-β表达增加此通路活化，成纤维细胞活化、增殖并转化成肌成纤维细胞聚集[21]，而前因子、趋化因子的生成和释放又促进TGF-β/Smads通路活化，形成正反馈，加强炎症反应。同时TGF-β/Smads信号通路可调控ECM的代谢。此调控分为直接和间接调控两方面。直接调控促进胶原等细胞外基质的分泌同时抑制降解细胞外基质的酶类的合成，使多种细胞外基质沉积于气道壁，导致气道重塑。而间接调控主要是通过基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)/组织基质金属蛋白酶抑制物(Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase，TIMPs)途径实现的。生理情况下，MMPs可以促进细胞外基质的降解、促进细胞迁移、参与调节细胞因子、趋化、生长因子的表达；在炎症或烟雾的刺激下，MMPs生成与活化可导致过度的炎症级联反应及异常的组织破坏。TIMPs作为其特异性抑制剂能抑制MMPs活性，其过度表达可导致气道壁上ECM过度沉积，而导致气道重塑[22]。

4 结语

TGF-β/Smad信号通路在慢性阻塞性肺疾病的发生发展中起着重要作用。TGF-β在哺乳动物内有三种同分异构体TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，其中TGF-β1在COPD发病过程中起着非常重要的作用[23]，而TGF-β2/3在COPD发病过程中的具体作用及机制尚未研究清楚。TGF-β由多种细胞合成，通过与Ⅱ型受体结合活化并与Ⅰ型受体形成受体-配体-Ⅰ型受体的异源三聚体，使Smad蛋白磷酸化将信号转导至细胞内。在胞核中，TGF-β/Smads通路调控各种炎症细胞的增殖、分化、凋亡、迁移、粘附以细胞外基质的产生和组织修复等一系列过程促使炎症因子释放增加，TGF-β/Smads通路活化，通过正反馈级联放大炎症反应，直接和间接使细胞外基质代谢失衡、平滑肌细胞、成纤维细胞增殖增加导致气道炎症损伤与修复、气道正常结构破坏从而使气道重塑[24-25]。目前，对于TGF-β/Smads通路在COPD的动态变化中的及时作用是我们需要进一步研究的关键点，试图找到合适的药物或者干预措施通过影响此通路来抑制COPD的进展是以后研究的热点方向。TGF-β2/3在COPD的发生发展以及具体机制也需要进一步的研究。

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杨小琼。E-mail：626140324@qq.com