降低双氯芬酸钾片中有关物质的工艺研究

2014-03-27陈琴华黄新兰季红兰

中国医药指南 2014年33期

关键词：氢氧化铝微粉丁基

陈琴华黄新兰季红兰

(扬子江药业集团质量管理部，江苏泰州 225321)

降低双氯芬酸钾片中有关物质的工艺研究

陈琴华黄新兰季红兰

(扬子江药业集团质量管理部，江苏泰州 225321)

目的建立双氯芬酸钾片的最佳生产工艺。方法将辅料按工艺处方比例模拟生产进行试验，结合生产过程中工艺参数逐一试验，干燥温度为50～60 ℃烘干180 min左右。结果最佳生产工艺条件为微粉硅胶代替氢氧化铝，同时加入叔丁基回香醚干燥温度为50～60 ℃烘干180 min。结论采用最佳的生产工艺条件，可较好降低双氯芬酸钾片中的有关物质。

双氯芬酸钾片；有关物质；生产工艺

双氯芬酸钾片是一种具有显著抗炎和镇痛作用的新型非甾体抗炎药，它和双氯芬酸钠一样，为双氯芬酸系列的产品。通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛、抗炎、解热的作用，其制备工艺较成熟，但2004年转正的质量标准中增加有关物质检查，随着贮存时间延长，其有关物质呈上升趋势的问题[1]。本文采用优选辅料、改变干燥温度的最佳工艺条件，双氯芬酸钾片中的有关物质趋于稳定状态。

1 仪器与材料

GFG-150型高效沸腾干燥机（常州佳发干燥设备公司）；THSDOC-100恒温恒湿干燥箱（台湾天翔公司）；双氯芬酸钾片（扬子江药业集团江苏制药股份有限公司生产）。

2 方法与结果

2.1 辅料考察：为确定各种辅料对杂质的影响，按国家药品标准中处方比例的双氯芬酸钾、乳糖、低取代羟丙基纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、氢氧化铝、欧巴代分别按1∶1的量混合后，装入密封容器中，放入恒温恒湿干燥箱中(温度：40 ℃，湿度：75%)在相同的条件下做加速实验[2]，分别测得0个月、1个月、2个月、3个月的杂质总和数据如下。

不同辅料对杂质总和的影响分别为：①双氯芬酸钾（50 g）+乳糖（204 g）：0个月的杂质总和为0.12%，1个月的杂质总和为0.39%，2个月的杂质总和为0.52%，3个月的杂质总和为0.69%；②双氯芬酸钾（50 g）+低取代羟丙基纤维素（50 g）：0个月的杂质总和为0.16%，1个月的杂质总和为0.33%，2个月的杂质总和为0.38%，3个月的杂质总和为0.45%；③双氯芬酸钾（50 g）+淀粉（5 g）：0个月的杂质总和为0.20%，1个月的杂质总和为0.34%，2个月的杂质总和为0.43%，3个月的杂质总和为0.56%；④双氯芬酸钾（50 g）+羧甲淀粉钠（6.8 g）：0个月的杂质总和为0.19%，1个月的杂质总和为0.32%，2个月的杂质总和为0.45%，3个月的杂质总和为0.55%；⑤双氯芬酸钾（50 g）+硬脂酸镁（3.4 g）；0个月的杂质总和为0.23%，1个月的杂质总和为0.57%，2个月的杂质总和为0.68%，3个月的杂质总和为0.87%；⑥双氯芬酸钾（50 g）+氢氧化铝（10.2 g）：0个月的杂质总和为0.22%，1个月的杂质总和为0.63%，2个月的杂质总和为0.93%，3个月的杂质总和为1.22%；⑦双氯芬酸钾（50 g）+（白色防潮）欧巴代（10.2 g）：0个月的杂质总和为0.21%，1个月的杂质总和为0.36%，2个月的杂质总和为0.47%，3个月的杂质总和为0.55%。由以上数据可以看出，氢氧化铝对原料的稳定性有明显的影响。故选择与氢氧化铝作用相近的辅料微粉硅胶、预胶化淀粉对其进行替换，同时选择叔丁基-4-回香醚为稳定剂，放入恒温恒湿干燥箱中(温度：40 ℃，湿度：75%)在相同的条件下做加速实验，分别测得0个月、1个月、2个月、3个月杂质总和的数据如下。

表1 对比试验统计

微粉硅胶、预胶化淀粉对杂质总和的影响为：①双氯芬酸钾（50 g）+氢氧化铝（50 g）：0个月的杂质总和为0.22%，1个月的杂质总和为0.63%，2个月的杂质总和为0.93%，3个月的杂质总和为1.22%；②双氯芬酸钾（50 g）+微粉硅胶（50 g）：0个月的杂质总和为0.17%，1个月的杂质总和为0.25%，2个月的杂质总和为0.32%，3个月的杂质总和为0.40%；③双氯芬酸钾（50 g）+预胶化淀粉（50 g）：0个月的杂质总和为0.27%，1个月的杂质总和为0.58%，2个月的杂质总和为0.86%，3个月的杂质总和为1.10%；④双氯芬酸钾（50 g）+叔丁基-4-回香醚（50 g）：0个月的杂质总和为0.14%，1个月的杂质总和为0.26%，2个月的杂质总和为0.46%，3个月的杂质总和为0.65%；⑤双氯芬酸钾（50 g）+微粉硅胶（50 g）+叔丁基-4-回香醚（50 g）：0个月的杂质总和为0.21%，1个月的杂质总和为0.35，2个月的杂质总和为0.47%，3个月的杂质总和为0.59%；⑥双氯芬酸钾（50 g）+预胶化淀粉（50 g）+叔丁基-4-回香醚（50 g）：0个月的杂质总和为0.30%，1个月的杂质总和为0.45，2个月的杂质总和为0.57%，3个月的杂质总和为0.74%。由此不难看出，用微粉硅胶替换氢氧化铝同时加入叔丁基-4-回香醚可使有关物质有较大程度的降低。

2.2 干燥温度考察：按原处方比例的原料和辅料制粒，将制得的颗粒分别在70、60、50 ℃温度干燥至水分合格后进行加速试验，测得杂质总和的结果如下：①70 ℃干燥120 min时的杂质总和：0个月为0.32%，1个月为0.56%，2个月为0.76%，3个月为0.91%；②60 ℃干燥180 min时的杂质总和：0个月为0.27%，1个月为0.41%，2个月为0.54%，3个月为0.66%；③50 ℃干燥120 min时的杂质总和：0个月为0.25%，1个月为039%，2个月为0.55%，3个月为0.68%；④40 ℃干燥120 min时的杂质总和：0个月为026%，1个月为0.47%，2个月为0.62%，3个月为0.80%；⑤30 ℃干燥120 min时的杂质总和：0个月为0.30%，1个月为0.51%，2个月为0.67%，3个月为0.95%；由以上的数据可知，当干燥温度越高，有关物质越高。

2.3 效果检验：将修改后的处方和工艺与原处方、工艺进行了5批产品对比试验，并进行加速实验，结果见表1。