张雁 张进国 房登楼 张永强 张保宗

抗结核药物固定剂量复合剂(fixed-dose combination，FDC)是将几种不同药物按一定的剂量配方制成的一种复合制剂。板式组合药则是将几种抗结核药物的片剂或胶囊剂按一定方案和剂量压制在同一片泡眼板上的包装形式[1]。为探讨FDC抗结核的疗效、不良反应、患者对治疗的依从性，抗结核FDC隔日疗法与板式组合药治疗初治肺结核临床效果是否存在差别，本课题组于自2011年7月1日至2012年2月14日参加了中国疾病预防控制中心“重大新药创制”科技重大专项结核病药物新剂型研究课题的工作，在保定市进行了抗结核FDC隔日疗法的临床观察。

资料和方法

一、资料

1. 患者纳入标准：在所选研究现场，保定市新登记的符合《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[1]初治活动性肺结核诊断的患者(包括初治涂阳和初治涂阴肺结核患者)，并获得知情同意者，纳入为研究对象。

2. 病例排除标准：符合以下任一条件者排除：(1)孕妇；(2)有精神疾病的患者；(3)体质量<30 kg的患者；(4)年龄<15岁的患者；(5)对以往应用利福平滴眼液过敏或对其他多种抗炎药物过敏的患者；(6)糖尿病、心脑血管疾病、肝肾疾病或有严重合并症者；(7)非结核分枝杆菌感染、贫血、营养不良、乙型肝炎病毒感染、HIV感染者；(8)合并肺外结核、尘肺等合并症者；(9)不同意参加研究观察者。

3. 入组患者情况：抗结核药物FDC隔日疗法试点组(简称“FDC组”)与抗结核药物板式组合药对比观察试点组(简称“组合药组”)的试点市(县)地貌、人口数、总体经济状况、结核科仪器设备和工作人员水平等基本接近。选取保定市市区、徐水县、易县、望都县、满城县、高阳县、唐县、安新县、涞水县、曲阳县、安国市、定州市12个市(县)的结核门诊作为FDC治疗试点。另将清苑县、涞源县、定兴县、顺平县、雄县、容城县、阜平县、博野县、蠡县、涿州市、高碑店市11个市(县)的结核门诊作为组合药组治疗试点。FDC组为在试点范围内选取的符合纳入标准的全部初治肺结核患者1225例；年龄16～78岁，平均(42.57±10.13)岁。其中男860例，女365例，男女比例2.36∶1。体质量>30 kg且<50 kg者77例，≥50 kg者1148例，比例为1∶14.91，初治涂阳565例，初治涂阴660例，比例为1∶1.17。组合药组在试点范围内符合纳入标准的患者有2328例，采用人口容量比率概率法(PPS抽样)抽取1225例；年龄17～75岁，平均(41.72±9.77)岁。其中男854例，女371例，男女比例2.30∶1。体质量>30 kg且<50 kg者75例，≥50 kg者1150例，比例1∶15.33，初治涂阳558例，初治涂阴667例，比例为1∶1.20。两组患者年龄(u=1.94)、性别(χ2=0.07)、体质量(χ2=0.03)、涂阴和涂阳构成(χ2=0.08)等方面差异均无统计学意义(P值均>0.05)，具有可比性。

二、方法

1. 治疗方法：FDC组药物由沈阳红旗制药有限公司生产，组合药组药物由四川省长征药业股份有限公司生产。两组治疗方案均为2H3R3Z3E3/4H3R3[1]。体质量≥50 kg者，两组强化期剂量均为H 600 mg，R 600 mg，Z 2000 mg，E 1250 mg；继续期剂量均为H 600 mg，R 600 mg。体质量>30 kg且<50 kg者，强化期FDC组剂量为H 480 mg，R 480 mg，Z 1600 mg，E 1000 mg，组合药组剂量为H 600 mg，R 600 mg，Z 1500 mg，E 1000 mg；继续期FDC组剂量为H 500 mg，R 500 mg，组合药组剂量为H 600 mg，R 600 mg。两组均采取隔日间歇服药方法。对于涂阳肺结核患者2个月末痰菌未阴转者，增加1个月强化期治疗，继续期方案不变。

2. 相关检查：入选患者治疗前化验血常规、肝功能、肾功能、血糖水平等，于第0、1、2、6个月末分别进行血常规、肝功能、肾功能等化验检查及摄X线胸片检查。于第2、5、6个月末进行随诊查痰；2个月末涂阳患者，3个月末会增加1次查痰。部分患者需进行B超、心电图等检查。

3. X线评价标准[2]：(1)阴影吸收评价标准：①显著吸收：病灶吸收≥原病灶的1/2；②吸收：病灶吸收<原病灶的1/2；③不变：病灶无明显改变；④恶化：病灶扩大或播散。(2)空洞吸收评价标准：①空洞闭合；②空洞缩小：空洞缩小≥原空洞直径的1/2；③不变：空洞缩小或增大<原空洞直径的1/2；④增大：空洞增大>原空洞直径的1/2。

4. 质量控制：各试点单位实施前集中培训2次，实施过程中严格执行患者纳入标准与治疗方案，入组患者按照《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》[1]的要求进行督导管理。药物由河北省疾病预防控制中心统一采购和发放，试点单位须有冷库设施，药品由专人管理。治愈、完成疗程、失败、丢失、诊断变更等定义参照文献[1]。

5. 研究方法：对FDC组和组合药组的临床治疗完成率、痰菌阴转率、疗程末X线实变阴影及空洞吸收情况、不良反应等用对照研究的方法进行对比观察。

6. 统计学处理：数据均使用EpiData 3.0双录入，核对，建库。用统计软件包SPSS 13.0进行数据处理与分析，计数资料的比较采用χ2检验，α=0.05为检验水准，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、治疗完成情况

FDC组治愈295例，完成疗程854例，失败9例，死亡6例(非结核病死亡)，丢失15例，因不良反应停药34例，自行停药8例，迁出1例，诊断变更3例。合计治疗完成1158例，再减去治疗方案变更48例，有效观察的患者例数应为1110例；组合药组治愈284例，完成疗程818例，失败12例，死亡7例(因结核病死亡2例，非结核病死亡5例)，丢失38例，因不良反应停药50例，自行停药11例，迁出2例，诊断变更3例。合计治疗完成1114例，再减去治疗方案变更75例，有效观察的患者例数应为1039例。两组治疗完成率比较，FDC组(94.53%，1158/1225)大于组合药组(90.94%，1114/1225)，差异有统计学意义(χ2=11.73，P<0.01)。

二、痰菌阴转情况

FDC组新涂阳患者565例，除去完成疗程232例、死亡丢失等患者31例，以及治愈中的方案更改15例，观察全疗程查痰例数287例，2、3、6个月末痰涂片阴转率分别为91.29%、94.08%、97.56%；组合药组新涂阳患者558例，减去完成疗程215例、死亡丢失等50例，以及治愈中的方案更改19例，观察全疗程查痰例数274例，2、3、6个月末痰涂片阴转率分别为89.05%、93.07%、96.72%。FDC组和组合药组2、3、6个月末阴转率分别比较，差异均无统计学意义(χ2=0.79、0.24、0.36，P值均>0.05)(表1)。

三、疗程末X线实变阴影吸收及空洞闭合情况

FDC组肺部有实变阴影者908例，疗程末X线胸片检查诊断为显著吸收者590例，吸收者255例，实变阴影吸收有效率[(显著吸收+吸收)/阴影例数]为93.06%；组合药组肺部有实变阴影者849例，疗程末X线胸片检查诊断为显著吸收者535例，吸收者246例，实变阴影吸收有效率为91.99%。两组实变阴影吸收有效率比较，差异无统计学意义(χ2=0.73，P>0.05)。FDC组发现空洞者202例，疗程末X线胸片检查诊断为闭合122例，缩小59例，空洞改善率[(闭合+缩小)/空洞例数]为89.60%；组合药组发现空洞者190例，疗程末X线胸片检查诊断为闭合112例，缩小57例，空洞改善率为88.95%；两组空洞闭合改善率比较，差异无统计学意义(χ2=0.04，P>0.05)(表2)。

表1 两组新涂阳患者治疗2、3、6个月末痰菌阴转情况

表2 两组疗程末X线检查显示病灶吸收及空洞闭合情况

四、不良反应发生情况

1.不良反应症状发生情况：FDC组1110例，发生不良反应237例，不良反应发生率21.35%；组合药组1039例，发生不良反应235例，不良反应发生率22.62%。两组不良反应率比较，差异无统计学意义(χ2=0.50，P>0.05)；两组发生胃肠道反应、超敏反应、神经系统反应、关节痛及其他不良反应各自分别比较，差异均无统计学意义(χ2=0.35、0.12、0.00、0.13、0.48，P值均>0.05)(表3)。

2.不同年龄组不良反应发生情况：FDC组15～、25～、35～、45～、55～、65～、75～岁组不良反应发生率分别为22.09%(57/258)、8.56%(16/187)、11.11%(15/135)、18.13%(31/171)、25.53%(48/188)、36.67%(44/120)、50.98%(26/51)；组合药组15～、25～、35～、45～、55～、65～、75～岁组不良反应发生率分别为23.71%(55/232)、9.55%(17/178)、12.50%(16/128)、20.00%(32/160)、27.03%(50/185)、37.39%(43/115)、53.66%(22/41)。两组不同年龄不良反应发生率15～岁组及55～岁以上组均大于20%，75～岁组不良反应发生率均大于50%。两组不同年龄不良反应发生率分别比较，差异均有统计学意义(χ2=73.18、64.60，P值均<0.01)。两组各年龄组不良反应发生率分别对应比较，差异均无统计学意义(χ2=0.18、0.11、0.12、0.19、0.11、0.01、0.07，P值均>0.05)。

3.不同性别不良反应发生情况：FDC组男性不良反应发生率为19.77%(154/779)，女性不良反应发生率为25.08%(83/331)；组合药组男性不良反应发生率为20.58%(149/724)，女性不良反应发生率为27.30%(86/315)。两组不同性别不良反应发生率均为女性大于男性(χ2=3.90、5.67，P值均<0.05)；两组男性与女性不良反应发生率分别对应比较，差异均无统计学意义(χ2=0.15、0.41，P值均>0.05)。

4.不同体质量不良反应发生情况：FDC组>30 kg且<50 kg者不良反应发生率为37.88%(25/66)，≥50 kg组不良反应发生率为20.31%(212/1044)；组合药组>30 kg且<50 kg者不良反应发生率为40.63%(26/64)，≥50 kg组不良反应发生率为21.44%(209/975)。两组不同体质量不良反应发生率均为>30 kg且<50 kg者高于≥50 kg组(χ2=11.42、12.64，P值均<0.05)。两组不同体质量不良反应发生率分别对应比较，差异均无统计学意义(χ2=0.10、0.39，P值均>0.05)。

5.实验室检测结果：FDC组和组合药组血常规异常中均以白细胞减少多见，两组血常规异常发生情况比较，差异无统计学意义(χ2=1.16，P>0.05)；两组肝功能异常中均以胆红素升高多见，两组肝功能异常发生情况比较，差异无统计学意义(χ2=0.00，P>0.05)；两组肾功能异常中均以尿酸升高多见，两组肾功能异常发生情况比较，差异无统计学意义(χ2=0.21，P>0.05)(表4)。

讨 论

一、应用抗结核FDC的背景

中国是全球22个结核病高负担国家之一，肺结核患者例数和耐药结核病患者例数均居全球第二位，有研究显示耐药结核病产生的主要原因之一是由于患者治疗的依从性差而导致的不规则用药。而FDC可以简化处方、减少药物滥用、方便服药、提高患者顺应性，改善药物供应系统，降低结核病的耐药发生率[3]。所以世界卫生组织(WHO)和国际防痨与肺部疾病联合会(IUATLD)一致推荐使用FDC作为治疗结核病的药品[4]。据统计全球22个结核病高负担国家中大部分已使用抗结核FDC。我国从20世纪90年代初开始使用抗结核FDC，并逐步开展了相关方面的研究。本研究旨在观察抗结核FDC隔日疗法的临床应用效果，为抗结核FDC隔日疗法的推广应用提供参考依据。

表3 抗结核FDC组与组合药组不良反应发生情况

表4 两组实验室检测异常结果发生情况

二、抗结核FDC与板式组合药隔日疗法临床应用对比分析

本研究观察结果显示，在临床治疗完成率上，FDC组大于组合药组，考虑原因为抗结核FDC较板式组合药减少了服药片数，患者更容易接受，从而减少了因依从性差而导致的患者停药。在2个月末、3个月末和疗程结束后痰菌阴转率差异无统计学意义、疗程末X线检查病灶阴影吸收有效率及空洞改善率FDC组与组合药组差异无统计学意义、不良反应方面以胃肠道反应居多且差异无统计学意义，与有关报道[5-7]基本一致，但与有关报道[8-9]的疗程末FDC组空洞缩小率高于板式组合药组，且差异有统计学意义不尽一致。不良反应发生中，以75岁以上高龄组发生率较高，与高龄老年组体质较差、基础疾病增加、药物吸收后在体内代谢较慢有关，与Yee等[10]研究一致。女性较男性、低体质量较高体质量不良反应发生率高，且差异有统计学意义，与有关报道不一致[11]。

三、抗结核FDC的优点及改进建议

抗结核FDC作为一种新的抗结核药物，具有许多优点。对于医生来说，抗结核FDC简化了处方，避免了单一用药、不规则用药及剂量不足等不规范治疗。药片大小一致、颜色一致、与传统板式组合药相比，外观减少了药物种类、减少了服药数量等，所以患者较乐于接受。但抗结核FDC也存在一些问题，比如，有的患者反映药片较大，难于下咽；虽较原来比较，减少了服药的数量，但由于是隔日服药，仍有患者反应药片数量多；由于是复合片剂，出现不良反应不易查出哪种药物；药物保存温度受限(低于20℃)，而炎热夏季有些患者家中无冰箱等设施。所以，建议今后加强抗结核FDC的研制工作，减小药片的体积(最好小于157 mm3)、减少每次服药的数量、增宽药物储藏的温度域(最好在35℃以下)。为利于患者治疗，在免费提供抗结核FDC的同时，应配发散剂。

四、抗结核FDC的应用前景

目前，国内抗结核FDC的研制工艺已日渐成熟，抗结核FDC中各种成分保留了各自的化学活性，具有可靠的生物利用度[12]。抗结核FDC的临床应用并未增加不良反应率，与之前的有关报道一致[13]。因此，国产抗结核FDC完全可以作为传统板式组合药的替代品。由于抗结核FDC在我国应用处在起步阶段，所以今后应进一步对抗结核FDC隔日疗法的临床应用进行大样本观察，为在我国大规模应用及建立标准方案、不良反应监测及处理规范提供科学依据。

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