苏杰文 综述 张红杰 审校

南京医科大学第一附属医院消化内科(210029)

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一种病因尚未完全明确的肠道慢性非特异性炎症性疾病，包括克罗恩病(Crohn’s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)。IBD的传统治疗药物包括氨基水杨酸类药物、糖皮质激素和免疫抑制剂，主要用于控制和缓解轻中度临床症状。近年来，肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂等新型生物制剂在控制IBD病情方面显现出重要作用，对传统药物治疗无效和重症IBD具有较好疗效，长期规范使用可有效维持疾病缓解，阻止病情发展，改善患者预后[1]。IBD患者发病年龄多在生育期，药物对生育的影响越来越受学界关注。Cornish等[2]的研究显示，IBD孕妇早产的概率为正常人群的1.87倍，新生儿低体重的概率为正常人群的2倍，新生儿先天畸形的概率为正常人群的2.37倍。因此，在疾病未控制的情况下，IBD患者属于妊娠高危人群。目前关于TNF-α抑制剂对IBD患者生育的影响尚未完全明确，本文就相关研究的最近进展作一综述。

一、TNF-α抑制剂的作用机制和分类

TNF是一种能促进炎性细胞增殖和分化的促炎因子，其作用主要有：①诱导巨噬细胞等炎性细胞分泌炎性因子，引起T细胞活化；②诱导内皮细胞表达黏附分子，促进免疫细胞与内皮细胞黏附；③活化中性粒细胞和嗜酸粒细胞；④诱导炎症急性期反应物如白细胞介素(IL)-6、IL-8生成，刺激滑膜细胞、软骨细胞产生组织降解酶，从而促进血管生成和角质形成细胞增殖。TNF在风湿性关节炎、多发性硬化、强直性脊柱炎等多种自身免疫性疾病中均发挥重要作用[3-4]。TNF-α抑制剂能与TNF-α的可溶形式和跨膜形式高度结合，抑制TNF-α与p55/p75受体结合，使TNF-α失去活性。目前TNF-α抑制剂主要包括英夫利昔单抗(infliximab, IFX)、阿达木单抗(adalimumab, ADA)、赛妥珠单抗(certolizumab, CZP)等，其中IFX应用最为广泛。

IFX是一种人-鼠嵌合体IgG1单克隆抗体，1998年由美国食品和药品管理局(FDA)批准应用于临床，主要用于治疗中重度或合并瘘管的CD。IFX的作用机制主要为：①在体内与可溶性或跨膜性TNF-α结合，通过Fc段介导T细胞补体固定，引发抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)，诱导T细胞死亡，减轻机体炎症反应；②抑制炎性因子和介质，包括干扰素(IFN)-α、IL-1β、氮氧化物合酶以及粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等；③调节免疫细胞功能，包括通过跨膜TNF诱导免疫细胞凋亡，调节辅助性T细胞(Th)1和Th2细胞平衡，促进调节性T细胞对肠黏膜免疫应答；④抑制肠上皮细胞凋亡，修复肠道黏膜，阻止血管内皮细胞分化和增殖[5]。ADA是一种人源化的IgG1单克隆抗体，其作用机制与IFX类似，当IFX疗效不佳或无效时，ADA可作为替代药品，减少类固醇激素的应用，对治疗合并肛周病变的CD具有一定优势。CZP是一种人源化抗TNF单克隆抗体Fab片段的重组体，其缺失Fc片段，可避免Fc片段介导的反应如ADCC等，从而抑制白细胞活化以及细胞因子产生[6]。CZP主要用于治疗中重度CD。

二、TNF-α抑制剂对女性IBD患者生育的影响

1. IFX：目前关于IFX对生殖作用影响的研究有限，且研究中IFX的使用多在妊娠早中期[7-8]。Martin等[9]对怀孕期和哺乳期的短尾猴给予IFX进行研究，未发现IFX具有母体毒性、胚胎毒性、致畸胎性以及损伤免疫系统发育的作用。Nielsen等[10]对IBD妇女妊娠期接受IFX治疗的研究进行系统性回顾，结果显示妊娠期接受IFX治疗与胎儿流产、早产、死产、低出生体重以及先天畸形无相关性，但该研究推荐在妊娠30周后停止使用IFX，因为妊娠晚期IFX可经胎盘进入胎儿体内，可能会增加胎儿先天畸形和出生后感染的风险。Simister[11]指出，妊娠前三个月使用IFX不会进入胎盘，妊娠中后期使用IFX可导致其产物进入胎盘，但对胎儿的影响尚未明确。IFX 2011使用说明[12]中指出，IFX为妊娠B类用药，即在动物生殖试验中并未显示对胎儿的危险或对动物生殖试验显示有不良反应(较不育为轻)，但在早孕妇女的对照组中并不能肯定其不良反应(并在中、晚期妊娠亦无危险的证据)。2009年拿大胃肠病协会制定的胃肠病临床操作指南[13]中推荐在妊娠32周前使用TNF-α拮抗剂。一项来自捷克的多中心研究[14]对41例妊娠期应用IFX的IBD患者进行研究，其中包括27例CD和14例UC，结果显示34例患者活胎产，包括28例足月产和6例早产，除有1名胎儿臀部发育异常外，其余未见先天畸形，流产率为12%，此结果与正常人流产率(10%～15%)相比差异无统计学意义。进一步研究显示，妊娠晚期IFX使用剂量与母体和脐带的血药浓度呈正相关，证实妊娠晚期IFX可经胎盘进入胎儿体内。Mahadevan等[15]对10例妊娠期使用IFX的CD患者进行研究，其中8例患者于孕前和妊娠期使用IFX，2例患者于妊娠期使用IFX，妊娠结局为10例患者均为活胎产，其中3名早产儿、1名低体重儿，无流产和先天畸形，但该研究样本量较小，结论有待进一步证实。Argüelles-Arias等[16]的研究纳入了12例IBD孕妇，其中6例在妊娠期持续使用IFX，其余在妊娠期末期后三个月停用IFX。6例持续使用IFX的患者中3例IBD处于缓解期，6例未持续使用IFX的患者5例IBD复发，12例新生儿中除1例早产外，其余均无异常，提示IBD患者妊娠期使用IFX对母婴均无明显不 良反应，而停用IFX会导致IBD病情加重。然而，Zelinkova等[17]的研究显示，对于疾病静止期的IBD患者，妊娠期停用TNF-α抑制剂不会加重病情。

上述研究证实了IFX在妊娠期使用的安全性。然而亦有研究显示，妊娠期使用IFX会增加早产率。一项临床试验[18]纳入了212例育龄期IBD女性患者，根据患者受孕和IFX的使用情况，分为孕后诊断为IBD未接受IFX治疗、孕前诊断为IBD未接受IFX治疗、孕前诊断为IBD接受IFX治疗以及孕后诊断为IBD接受IFX治疗，分析上述各组患者的婴儿存活率，发现各组间差异无统计学意义，但孕后接受IFX治疗的患者早产风险升高。另一项研究[19]显示，12例IBD患者在使用IFX 3个月后受孕，并持续使用IFX至妊娠中后期，其中10例患者产下7名健康婴儿，2名早产儿，1例患者流产，提示应用IFX发生早产的危险性较大。然而，Cornish等[2]的研究表明，受孕时的IBD疾病活动度与流产、早产以及出生时低体重相关，此观点从一定程度上解释了使用IFX的患者产生不良妊娠结果的原因，即使用IFX控制病情的患者其本身处于疾病活动期的可能性较大，因此妊娠结果受药物和疾病活动度双重影响。

此外，IFX作为抑制T细胞反应的抗炎药物，对孕妇及其胎儿免疫能力的影响尚存异议。一篇荷兰的病例报道[20]显示，1例女性患者在确诊CD 1年后使用IFX，10个月后受孕，妊娠6个月时出现发热、咳嗽、恶心、呕吐以及进行性呼吸困难，血培养、痰培养以及快速尿液抗原检测示嗜肺军团病杆菌感染，胸片示右下肺叶感染，给予红霉素治疗6 d后感染痊愈，于妊娠41周时产下1名健康女婴，该报道提示IFX可降低人体免疫功能，患者存在感染时应慎重使用。尽管IFX可引起部分不良反应，但其对妊娠期IBD病情的控制具有积极作用，因此使用时应权衡利弊。

2. ADA：目前国内外关于妊娠期使用ADA的研究较少，缺少大规模临床研究。一篇病例报道[21]显示，1例35岁有CD病史11年的女性患者，对IFX产生耐药后改用ADA治疗，数月后成功受孕，且在整个妊娠期持续使用ADA，最后足月产下1名健康男婴。ADA为完全人源化的单克隆抗体，能够特异性和高亲和性地与TNF-α结合，减少输液反应和迟发型超敏反应，相比于嵌合型IFX，具有较高的安全性[22]。Winger等[23]的研究发现，在不孕症患者中，ADA联合免疫球蛋白可显著提高试管受精成功率、胚胎种植成功率、临床妊娠率以及胎儿存活率。上述研究提示，ADA对妊娠结果的不良影响小，且有助于妊娠。

三、TNF-α抑制剂对男性IBD患者生育的影响

目前关于TNF-α抑制剂对男性生育影响的研究相对较少，且相关结论存在争议。有研究[24]表明，男性IBD患者使用IFX会使精子活力减弱，畸形数量增加，但是否进一步影响男性生育能力尚未证实。Puchner等[25]对受孕前使用TNF-α抑制剂的60例男性患者研究显示，28例患者的配偶顺利产下婴儿，无流产、新生儿畸形等不良妊娠结果，且该研究发现TNF-α抑制剂可提高精子质量和活力。TNF-α抑制剂对男性精子质量和活力的影响可能与疾病活动度和药物剂量有关[26-27]。当IBD处于缓解期时，维持剂量的TNF-α抑制剂可能不会对精子活力有不良影响[24]。

四、TNF-α抑制剂对新生儿的影响

目前关于TNF-α抑制剂对新生儿影响的研究主要集中于对新生儿先天和后天发育的影响。一项ADA对围产期毒性的研究[28]显示，短尾猴在妊娠期给予高剂量(100 mg/kg)ADA，未对胎儿造成不良影响。Gisbert等[29]分析了462例在妊娠期使用TNF-α抑制剂的IBD患者，发现孕晚期TNF-α抑制剂可通过胎盘，胎儿暴露于TNF-α抑制剂会引起感染风险增加。此外，TNF-α抑制剂可通过母乳途径传给婴儿，但相关风险尚未明确，需进一步研究。Casanova等[30]对妊娠期妇女应用巯嘌呤类药物和TNF-α抑制剂进行研究，该研究对318例非暴露组、187例暴露于巯嘌呤药物组以及66例暴露于TNF-α抑制剂组的患者研究显示，不良妊娠结果、产科并发症以及婴儿先天畸形在TNF抑制剂组与非暴露组间无明显差异，该研究进一步通过多元分析证实，母亲年龄>35岁是导致不利妊娠结局的惟一因素，TNF-α抑制剂对母婴儿均是安全的。Katz等[31]的研究表明，新生儿的出生体重、宫内生长情况以及先天畸形的发生不受母体IFX剂量的影响。Steenholdt等[7]的病例报道显示，1例孕期使用IFX的UC患者，其婴儿在出生16周后仍可检测出体内含有IFX，婴儿体内IFX的半衰期显著长于成人，但该研究未进行长期随访以了解远期影响。Mahadevan等[32]研究了31例在妊娠期使用TNF-α抑制剂的IBD患者，其中11例使用IFX、10例使用ADA、10例使用CZP，婴儿出生时脐带血中IFX浓度为母体的160%，ADA为153%，CZP为3.9%，IFX和ADA在婴儿体内可持续存在达6个月，31例患者所产婴儿均无先天畸形和严重并发症发生。Zelinkova等[17]的研究结果与此相似。上述研究显示，妊娠期使用TNF-α抑制剂对新生儿短期无明显不良影响，但长期影响尚未明确，有待进一步研究。

五、结语

目前尚未发现TNF-α抑制剂对IBD患者生育具有不良影响，若因病情需要长期使用TNF-α抑制剂的患者，推荐在专业医师指导下选择合适的治疗剂量于妊娠早中期使用。现有研究多为临床观察性，随机、双盲、对照研究较少，且缺乏对患者的长期随访，因此结论易产生偏倚，相关结论有待后续进行大规模、多中心、随机、对照研究证实。随着相关研究的深入，进一步明确TNF-α抑制剂的安全性，将为生育年龄的IBD患者提供更多指导，有助于疾病的治疗。

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