李明艳，吴洪文

(广西医科大学第四附属医院药学部，柳州 545005)

比阿培南研究进展

李明艳，吴洪文

(广西医科大学第四附属医院药学部，柳州 545005)

比阿培南是一种较新的碳青霉烯类抗菌药物,抗菌谱广,抗菌活性强,临床用于治疗敏感菌引起的败血症、肺炎、肾盂肾炎、腹腔或妇科感染等,疗效显著。但由于该药的说明书较简单,相关参考资料较少,限制了其在临床的合理使用。根据比阿培南在临床使用中遇到的常见问题,例如在老年人、儿童、透析患者等特殊人群中应用的疗效及安全性,以及治疗不同病原菌、不同部位感染的给药方案设计等,该文综合中外文献,综述比阿培南的抗菌活性、药效/药动学特性及近些年的临床应用进展,旨在为该药的合理使用提供参考。

比阿培南；抗菌活性；药效/药效学

比阿培南是新型1β-甲基碳青霉烯类抗菌药物,对肾脱氢肽酶的稳定性强于亚胺培南和美罗培南,不需与肾脱氢肽酶-I抑制药合用。2003年首次在日本上市,2008年引进国内。笔者就近年来比阿培南在抗菌作用、药动/药效学特性及临床应用方面的研究进展做一介绍,以指导临床合理用药。

1 抗菌作用

比阿培南对革兰阳性(G+)菌和革兰阴性(G-)菌、厌氧菌等均具有广谱和强效抗菌活性,其对G+球菌的抗菌活性比亚胺培南弱,比美罗培南稍强;对大部分G-杆菌则弱于美罗培南,略强于亚胺培南。3种碳青霉烯类抗菌药物对铜绿假单胞菌体外抗菌活性相似[1]。体内试验显示,对于铜绿假单胞菌所致的呼吸机相关性肺炎小鼠模型,比阿培南和美罗培南100 mg·kg-1有相似的治疗效果[2]。铜绿假单胞菌对比阿培南的耐药率仅12.8%,低于亚胺培南(31.9%)和美罗培南(17%),但中介率较高(19.1%)[3]。可见比阿培南对耐药的铜绿假单胞菌有一定的抗菌作用。这是由于比阿培南2位侧链上的季铵阳离子结构使其具有良好的外膜渗透性,使得其抑制耐药铜绿假单胞菌的活性比美罗培南强4～8倍。比阿培南对鲍曼不动杆菌的抗菌活性优于同类药物,对临床分离的30株鲍曼不动杆菌,比阿培南、美罗培南和亚胺培南的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)分别为16,32,32 μg·mL-1[4]。对洋葱伯克霍尔德菌,国内实验中比阿培南的抗菌活力与亚胺培南、美罗培南相似,MIC90均≥256 mg·L-1。而泰国某医院患者身上分离的110株假鼻疽伯克霍尔德菌均对比阿培南高度敏感,MIC90≤0.25 mg·L-1,强于亚胺培南和美罗培南[5]。同其他β-内酰胺类抗菌药物一样,比阿培南和氨基苷类抗菌药物联用有协同作用。NIIDA等[6]考察了比阿培南和阿贝卡星对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)及铜绿假单胞菌混合感染的体内及体外联用效果。体外实验中,两药联用对MRSA显示出显著效果,阿贝卡星的MIC降为单用的一半,比阿培南的MIC降为单独用药的1/2或1/4。对铜绿假单胞菌也如此,在2 h的限定时间内检测的存活细胞明显减少。而且,关于MRSA及铜绿假单胞菌全身性的感染,联用也比单用显示出更好的治疗效果[6]。

2 药效/药动学特性

健康受试者静脉滴注比阿培南0.3 g后,Cmax为18.9 mg·L-1,半衰期为1.1 h,该药在各器官组织中广泛分布,其中肾脏和膀胱浓度最高,其次为皮肤、肺和肝等,在脑和脊髓中仅有微量存在。本品由肝脏代谢,经尿液排泄,主要以原型存在于血和尿中,肾内和肾外消除药物约为1∶1,12～24 h尿累计排泄量占给药剂量的约50%。单次静脉滴注比阿培南0.15,0.3及0.6 g的药动学研究发现,比阿培南的Cmax和AUC0-∞随给药剂量的增加而增大,呈良好线性药动学特征。而0.3 g,q12h多次给药的药动学参数也与单次给药相似,未见蓄积现象[7]。

比阿培南是时间依赖性抗菌药物,其药效学指标为T≥MIC,多篇文献运用蒙特卡洛模拟法考察了比阿培南在特定部位的药动/药效学特性以获得最佳给药方案。

IKAWA等[8]测定了68例成人321份血浆样品的药物浓度,建立了一个群体药动学模型,数据符合一个两室模型。对于临床常见病原菌,0.6 g,q12h(输注0.5 h)的给药方案药效达标概率≥90%。当然,达标概率随患者肌酐清除率及致病菌的敏感性而改变。肌酐清除率为90 mL·min-1患者对抗铜绿假单胞菌及流感嗜血杆菌感染需要更高的剂量,并需要延长输注时间(0.6 g,q8 h,输注3 h)[9]。

比阿培南也可以用于儿童,对10例患儿的血药浓度进行多元回归分析显示,药动学参数与体质量及肌酐清除率相关。5 mg·kg-1和10 mg·kg-1,q12h的剂量可以有效治疗肺炎链球菌和铜绿假单胞菌感染[10]。

KEIKO等应用高效液相色谱法研究了比阿培南在腹膜液及胆汁中的药动学。外科手术患者0.5 h内滴注比阿培南0.3 g,滴注结束后0.74 h腹膜液中Cmax为16.9 mg·L-1,1.13 h胆汁中Cmax为4.0 mg·L-1,腹膜液/血浆Cmax0.54,AUC0-80.84,胆汁/血浆Cmax0.17,AUC0-80.30,透过率与美罗培南相似[11]。群体药动学数据符合一个三室模型,腹腔积液中达到药效指标(30%T＞MIC)的概率大于血浆,在肌酐清除率为90 mL·min-1及60 mL·min-1的患者中,比阿培南0.3 g,q12h能使腹腔积液中达标概率＞90%的病原菌的最大MIC为2 mg·L-1,MIC为4 mg·L-1的病原菌需要300 mg,q8 h,而MIC为8 mg·L-1的病原菌则需要600 mg,q8h的给药剂量[12]。对胆道感染常见的大肠埃希菌、肺炎克雷白杆菌及阴沟肠杆菌,常用剂量比阿培南0.3 g,q8h及美罗培南0.5 g,q8h有相似的达标概率(≥90%),对铜绿假单胞菌,则需要比阿培南0.6 g,q8h。比阿培南0.3 g,q8h治疗胆道感染的药效学折点是致病菌的MIC≤0.5 mg·L-1,MIC为1 mg·L-1的致病菌感染需要0.6 mg,q8h的给药剂量[13]。在重症急性胰腺炎小鼠模型中观察到比阿培南与亚胺培南血药浓度几乎相等,而胰腺透过率约是亚胺培南的2倍[14]。

比阿培南可用于治疗细菌性脑膜炎,给5例蛛网膜下腔出血患者注射比阿培南300 mg作为颅脑手术围术期用药,比阿培南在开始输注后2.9 h在脑脊液中达到最大药物浓度,脑脊液/血浆为0.03(Cmax)及0.09(AUC)。300 mg,q8h的给药方案对李斯特菌(MIC=0.063 mg·L-1)达到96.0%的累积反应分数,对脑膜炎奈瑟菌(MIC=0.032)达到99.3%,对大肠埃希菌(MIC90=0.063)达到95.4%,而对肺炎链球菌(MIC90=0.25)需要远远高于常用剂量600～1 200 mg·d-1的900 mg,q8h,才能达到95.2%的累积反应分数[15]。

有人考察了比阿培南在连续静脉-静脉血液透析滤过(continuous venovenous hemodiafiltration,CVVHDF)中的药动学,并且评价药效暴露。比阿培南0.3 g,2 h输注给CVVHDF的危重患者,CVVHDF及非CVVHDF途径的清除率分别是1.29%和6.14%。当日剂量为600 mg时,300 mg,q12h的给药方式疗效优于600 mg,qd。结果提示接受肾替代治疗的患者给药时间越长,达标概率越高。对于CVVHDF下的重症败血症患者,300 mg,q8h比阿培南比0.6 g,q12h可获得更好的治疗效果[16]。

3 临床应用

目前,比阿培南的临床应用集中在治疗呼吸道、尿路感染及粒细胞缺乏症发热的患者。在多中心、开放、随机对照的临床研究中,比阿培南治疗呼吸道感染或尿路感染的治愈率约60%,有效率约90%,细菌清除率均＞90%,不良反应发生率约10%,主要不良反应为肝功能、血常规实验室检查异常(异常均为轻中度,未影响治疗),其次为腹泻、烧心等胃肠道反应,头痛、耳鸣等中枢神经系统症状及皮疹等,其中停药病例主要为皮疹、肉眼血尿。与亚胺培南及美罗培南(疗程7～14 d)对照,结果差异无统计学意义[17]。但是,宋应健等[18]在考察比阿培南治疗下呼吸道铜绿假单胞菌感染的疗效时发现,与亚胺培南组对比,比阿培南组的治疗有效率、细菌清除率都显著高于对照组,两组比较差异有统计学意义。

多篇文献报道比阿培南治疗恶性血液病患者粒细胞缺乏发热的临床效果相似。某多中心研究显示,比阿培南作为血液病患者粒细胞缺乏发热初始阶段治疗药物,有效率67.9%,即使在高风险粒细胞缺乏发热患者(在用药之前或之后72 h内中性粒细胞≤100)中有效率61.7%。未观察到严重不良反应[19],这与国内文献报道的研究结果相似。

有人研究了比阿培南在治疗老年肺炎中的安全性。入选对象为＞65岁老年人,比阿培南300 mg,每天1～3次,20例患者有效17例(85.0%),安全性方面,虽然4例表现出肝功能障碍,1例恶心,但是都不严重,可以继续治疗。没有不可接受的不良反应,并且谷浓度也很低。因此,比阿培南300 mg,每天1～3次,即使在老年人中也不会引起蓄积,这个剂量是安全和适宜的,治疗超高龄老年人(＞80岁)呼吸道感染也未见肾功能损害[20]。

综上所述,比阿培南具有抗菌谱广、抗菌活性强、临床效果好等特点,其对G+菌和G-菌的抗菌活性分别介于亚胺培南和美罗培南之间。对耐药的铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌有一定优势。比阿培南体内分布广,除了泌尿、呼吸系统,在腹水、胆汁、胰腺,甚至脑脊液都可以达到有效治疗浓度。而且它无中枢神经系统毒性,不会诱发癫 发作,可用于细菌性脑膜炎的治疗。本品肝肾毒性轻微,可安全地用于老年人及儿童。但是国内药品说明书中适应证描述较简单,用法用量相对保守,在一定程度上限制了该药的应用。

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DOI 10.3870/yydb.2014.03.023

R978.1;R969

A

1004-0781(2014)03-0352-03

2013-02-15

2013-03-20

李明艳(1974-),女,江西赣州人,副主任药师,学士,主要研究领域为临床药学。E-mail：limingyan200312@163.com。

吴洪文,电话:0772-3815418,E-mail：wuhongwen5918@163.com。