张 涛，孔令金，丁珊珊，刘新泳

（1.山东齐都药业有限公司，山东省脑神经质糖类药物重点实验室，山东临淄255400；2.山东大学药学院，山东济南250012）

·工业药学·

阿哌沙班的合成

张 涛1，2，孔令金1，丁珊珊1，刘新泳2

（1.山东齐都药业有限公司，山东省脑神经质糖类药物重点实验室，山东临淄255400；2.山东大学药学院，山东济南250012）

目的合成阿哌沙班。方法以对甲氧基苯胺为原料经胺基取代、环加成、催化以及胺化得到产品阿哌沙班。结果用廉价原料合成了阿哌沙班，总收率10%。结论该工艺适合工业化生产。

阿哌沙班；合成；抗凝血

阿哌沙班（Apixaban）是一种口服的选择性活化Ⅹ因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发，2012年12月FDA批准了该药在美国上市。笔者参考相关文献［1～8］，以对甲氧基苯胺为原料经胺基取代得到（2Z）－氯［（4－甲氧基苯基）亚肼基］乙酸乙酯，经过环加成得到中间体6－（4－碘苯基）－1－（4甲氧基苯基）－7－氧代－4，5，6，7－四氢－1H吡唑并［3，4－c］吡啶－3－乙酸乙酯，再经过催化得到1－（4－甲氧基苯基）－7－氧代－6－［4－（2－氧代哌啶－1－基）苯基］－4，5，6，7－四氢－1H－吡唑并［3，4－c］吡啶－3－乙酸乙酯，最后经过胺化得到产品阿哌沙班，该法原料易得，反应条件温和，易于工业化生产，合成路线如图1。

1 试剂与仪器

对甲氧基苯胺和1－（4－碘苯基）－3－吗啉基－5，6－二氢吡啶－2（1H）－酮购自上海景颜化工科技有限公司，其余试剂均为国产工业试剂。核磁为瑞士Bruker公司AVANCE 600型超导超屏蔽傅里叶变换核磁共振波谱仪。

2 合成方法

2.1 （2Z）－氯［（4－甲氧基苯基）亚肼基］乙酸乙酯（3）的合成 对甲氧基苯胺（16 g，0.129 mol）溶解在浓盐酸（40 mL）和水（100 mL）溶液中和冷却到－5℃。此溶液中逐滴加入亚硝酸钠水溶液（60 mL，2.3 mol·L－1），保持温度在－5℃。滴加完毕后，0℃搅拌20 min，按顺序加入4－氯乙酰乙酸乙酯（22 g，0.133 mol），乙醇（100 mL），醋酸钠（32 g，0.389 mol），水（400 mL）。将反应混合物慢慢加热到室温搅拌2 h。反应完毕，将黑色固体沉淀过滤后，用过量的水冲洗，真空干燥得到产品3（30 g，90%）。1H－NMR（CDCl3），δ：8.28（s，1H），7.18（d，J）9.1 Hz，2H），6.90（d，J＝9.2 Hz，2H），4.41（q，J＝7.0 Hz，2H），3.80（s，3H），1.42（t，J＝7.3 Hz，3H）。

图1 阿哌沙班合成方法

2.2 6 －（4－碘苯基）－1－（4甲氧基苯基）－7－氧代－4，5，6，7－四氢－1H吡唑并［3，4－c］吡啶－3－乙酸乙酯（5）的合成 产品3（30 g，0.117 mol），1－（4－碘苯基）－3－吗啉基－5，6－二氢吡啶－2（1H）－酮4（29.9 g，0.078 mol），三乙胺（74mL，0.53mol）和甲苯（400 mL）加入到反应釜中，升温回流24 h，降温，水（200 mL）淬灭反应，用乙酸乙酯（200 mL）萃取两次，饱和食盐水（100 mL）萃取一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除溶剂，得到黑色油状物，加入三氟乙酸（50 mL）和二氯甲烷（500 mL），搅拌24 h，然后将混合物浓缩，水（100 mL）淬灭，然后用乙酸乙酯（100 mL）萃取两次，饱和食盐水（100 mL）萃取一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除溶剂，得到粗品中间体5（28 g，71%）。1H－NMR（CDCl3），δ：7.70（d，J＝8.80 Hz，2H），7.46（d，J＝8.80 Hz，2H），7.08（d，J＝8.80 Hz，2H），6.92（d，J＝9.20 Hz，2H），4.49（q，J＝6.90 Hz，2H），4.12（t，J＝6.60 Hz，2H），3.81（s，3H），3.35（t，J＝6.60 Hz，2H）。

2.3 1 －（4－甲氧基苯基）－7－氧代－6－［4－（2－氧代哌啶－1－基）苯基］－4，5，6，7－四氢－1H－吡唑并［3，4－c］吡啶－3－乙酸乙酯（6）的合成 将化合物5（25 g，0.048 mol），2－哌啶酮（6.7 g，0.067 mol），碳酸钾（8 g，58.0 mmol）和DMSO（100 mL）加入到反应釜中，水泵抽0.5 h，氮气保护，加入碘化铜（1.84 g，9.0 mmol），升温至130℃，反应24 h，降温，水（50 mL）淬灭，乙酸乙酯（100 m l）萃取两次，无水硫酸镁干燥，柱层析分离得到纯品6（5 g，21%）。1H－NMR（CDCl3），δ：7.49（d，J＝9.20 Hz，2H），7.35（d，J＝8.80Hz，2H），7.26（d，J＝8.10 Hz，2H），6.92（d，J＝8.80 Hz，2H），4.49（q，J＝7.30 Hz，2H），4.13（t，J＝6.60 Hz，2H），3.81（s，3H），3.59（m，2H），3.39（t，J＝6.60 Hz，2H），2.55（m，2H），1.91（m，4H），1.45（t，J＝7.30 Hz，3H）。

2.4 阿哌沙班的合成 将中间体6（5 g，0.01 mol），DMF（100 mL），甲酰胺（4.5 g，0.1 mol）加入到反应釜中，控温0～5℃，滴加甲醇钠的甲醇溶液（4.4 g，0.01 mol），升至室温反应3 h，加水（20 mL）淬灭，充分搅拌至沉淀析出，抽滤，滤饼用纯净水（50 mL）洗涤，甲基叔丁基醚（50 mL）洗涤两次，真空干燥5 h，得到1（3.5 g，76%）。1H－NMR（CDCl3），δ： 7.49（d，J＝8.80 Hz，2H），7.37（d，J＝9.10 Hz，2H），7.26（d，J＝8.80 Hz，2H），6.98（s，1H），6.95（d，J＝9.20 Hz，2H），6.28（s，1H），4.14（t，J＝6.60 Hz，2H），3.81（s，3H），3.61（m，2H），3.39（t，J＝6.60 Hz，2H），2.63（t，J＝6.20 Hz，2H），1.96（m，4H）。

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Synthesis of apixaban

ZHANG Tao1，2，KONG Ling-jin1，DING Shan-shan1，LIU Xin-yong2
（1.Shandong Qidu Pharmaceutical Co.，Ltd.，Shandong Provincial Key Laboratory of Neuroprotective，Zibo 255400，China；2.Schoool of Pharmaceutical Sciences，Shandong University，Jinan 250012，China）

ObjectiveTo synthesize of apixaban.MethodsApixaban was synthesized from p－anisidine by substitution，cycloaddition，reduction and amination.ResultsApixaban was synthesized with inexpensive and readily available catalyst and the total yield of the target compound was10%.ConclusionThe processwas suitable for industrial production.

Apixaban；Synthesis；Anticoagulation

TQ460.31

A

2095－5375（2014）09－0550－002

张涛，男，博士研究生，研究方向：药物化学，E－mail：zhangtao226＠163.com

刘新泳，男，教授，博士生导师，研究方向：药物设计、合成及活性研究，Tel：0531－88380270，E－mail：xinyongl＠sdu.edu.cn