高雅宁综述，马 莉，王 蕾审校

0 引 言

中枢神经系统(central nervous system，CNS)疾病如老年痴呆症、帕金森氏病、中风、脊髓损伤、精神分裂症、脑卒中等严重危害着人类的生命健康。临床药物匮乏，CNS药物在新药的研究和开发中处于极其重要的地位。本文对近年来国内外中枢神经给药研究的现状进行总结，对有关CNS的药物传输系统、给药方法作一综述。

1 CNS药物传输系统

1.1 前药系统 血脑屏障是一类脂质膜，含-OH、-NH2、-COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、等化学反应制成脂溶性大的前体药物，易透过血脑屏障。进入CNS后，其亲脂性基团被水解而释放出活性药物［1］，但在增加脂溶性改善透过血脑屏障的同时，可由其他途径转化为有毒性的物质，如二氢毗吮结合制成前体药物，但后者可能会引起选择性差、保留性差和代谢产物所产生的不良反应等问题［2］。

化学传递系统(chemical delivery system，CDS)不仅使其具靶器官给药的选择性，而且也可降低药物毒性及维持一定的作用时间。理想的脑靶向CDS须具足够的亲脂性，其在外周神经系统消除应迅速;最后，停留于CNS的中间物必须能够降解并持续释放出活性药物。CDS给药已被广泛应用于甾体激素、神经递质、抗惊厥药等的脑给药［1］。Chen 等［3］设计了Tyr-Lys的全身给药后，通过被动扩散机制透过血脑屏障，经酶催化1，4-二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内，并释放出活性肽发挥显著和持续的止痛作用［4－5］。

1.2 载体给药系统 经过受体介导的跨细胞转运的胰岛素、胰岛素样生长因子及转铁蛋白可作为神经肽的转运载体，与载体结合的药物诸如β内啡肽进入脑间质释放后，能与相应受体反应产生药效。脑微血管内皮细胞(brain microvascular endothelial cells，BMECs)上的抗体与受体结合也被证明为通过跨细胞转运来向脑递送药物。BMECs上存在Glu特异转运系统，且已证明该转运系统是双向的，由血至脑是由于血脑屏障上高亲和力的转运系统介导，由脑至血是由Na+依赖转运系统提供动力［6］。有研究证实D-MOD-L-Glu较D-MOD更易透过BMECs，主要机制是D-MOD-L-Glu被L-Glu特异转运系统识别进行转运，这种转运机制具饱和机制和与温度有关的特点［7］。

肽放射性药剂可作为脑功能失常时的显影剂，Wu等［8］将肽AB40用125I标记与抗生蛋白链菌素标记的人胰岛素单抗8314载体结合，静注恒河猴3 h后，它的脑摄取量显著增加，而不经载体结合的标记肽脑摄取量无法测出。

1.3 微粒给药系统 微粒给药系统(microparticle drug delivery systerm，MDDS)是近年来国内外的研究热点，其有助于提高难溶性药物的溶解度及生物利用度、改善药物的稳定性，具有明显的缓释作用。现在MDDS的研究热点主要在微乳、脂质体、纳米粒、微球这几方面［9］。脂质体方面，目前使用较多的是针对大鼠转铁蛋白受体的鼠源单抗OX26、针对小鼠转铁蛋白受体的大鼠单抗8D3以及针对人胰岛素受体的鼠源单抗83-14等［10］。研究者尝试用不同手段来增强脂质体与构成血脑屏障的脑毛细血管内皮细胞的亲和性，如改变磷脂的组成，增加糖脂片段，用抗体对脂质体包衣，或者利用局部高热打开血脑屏障。网状内皮系统的吞噬作用可从血液中清除脂质体，通过对脂质体进行修饰如亲水性聚乙二醇修饰，可延长其体循环时间，并逃避网状内皮系统的摄取。微粒方面，用不同类型表面活性剂装载dalargin的纳米粒入脑的影响进行研究，结果表明聚山梨酯类的表面活性剂能够较好地引发药物镇痛作用［11］。目前作为脑靶向制剂进行研究的主要是聚氰基丙烯酸丁酯(Poly butyl cyano Arylate，PBCA)纳米粒和硬脂酸纳米粒，选用的模型药物包括:多柔比星、喜树碱、洛哌丁胺、阿米替林、达拉根、京都啡肽等。

1.4 植入性鞘内药物输注系统 颅内给药适合于大分子如反义寡核苷酸、抗毒素和某些蛋白质。脑部疾病如帕金森氏病，由于左旋多巴不能透过血脑屏障，一直缺乏有效的治疗方法，而植入式输注器可将药物直接输入脑部静脉，从而引起了人们极大的关注［11］。皮下植入的奥马耶贮器和脑室内导管系统，外科植入的可程控装置，用于慢性疼痛综合征的吗啡给药装置已获批准［12］。

1.5 促渗透剂型 RMP-7(受体介导促渗剂)静脉给药时，9-氨基酸缓激肽激动剂与血脑屏障内皮细胞结合，使血脑屏障的紧密连接结构开放约20 min，以利于碳铂或其他抗癌药物进入。由此可见，寻找更适合、简便的能利用渗透作用原理透过血脑屏障达到脑室给药也不失为一个突破口［5］。

2 给药方式

2.1 脑室内注射 该方法只适用于治疗脑部表面的疾病，如脑室注射甲氨蝶呤治疗脑膜白血病、青霉素治疗细菌性脑膜炎、免疫球蛋白治疗病毒性脑膜炎、吗啡治疗慢性疾病、巴氯芬治疗脊柱损伤或中风等引起的痉挛。实验还证明，脑室内注射异戊巴比妥钠和苯巴比妥钠效果相当于静脉注射［13］。可注射聚合物骨架的微囊化药物也可用于脑室内直接给药［14］。

2.2 植入疗法 颅内给药适合于大分子，如反义寡核苷酸、抗毒素和某些蛋白质，但这种方式的一个最大缺点是有明显的侵害性。复发的恶性胶质瘤属对常规药物治疗有高度耐药性的难治性肿瘤，手术剥离后，在肿瘤部位植入少量含3.8%的卡氮芥的可生物降解的聚合物，药物可通过聚酐骨架缓慢释放达1个月，有利于杀死残留的肿瘤细胞。相比于全身性化学治疗，本方案不良反应较少［15］。

2.3 静脉给药 长期输注维A酸或肉豆蔻醋酸酯PMA可使20%～30%紧密连接的脑微管变成有孔的毛细血管，停止输注后1～2个月又可恢复正常［16］。缓激肽及其类似物RM P27为受体介导促渗剂，静脉给药，与血脑屏障内皮细胞上的β2受体结合，使得紧密联接结构开放约20 min，以利于碳铂或其他抗癌药物进入［17］。颈动脉内给予高渗溶液(如甘露糖、阿拉伯糖)或作用于血管的分子(如白三烯)通过收缩内皮细胞和短暂地破坏细胞间的紧密联接，可使药物顺利通过血脑屏障。

2.4 电渗法 研究发现，将两电极插入脑内4 mm深处，相距5 mm，给感染有神经胶质瘤的大鼠静脉输注硼化合物BSH或BOPP后的4 min和7 min，分别给予一标准电渗单位(强度为80 V/cm，持续时间为100 μs)，结果发现在脑肿瘤组织中，BSH和BOPP的摄取量分别提高了2倍和10倍［18］。

2.5 鼻腔给药 鼻腔在解剖学上与脑部存在独特的直接通道，鼻腔给药后，药物经鼻吸收后可绕过血脑屏障进入CNS，即脑脊液或脑组织而发挥治疗作用［19］。Chou 等［20］研究发现:可卡因鼻腔给药 1 min时嗅球与血浆的药物浓度比是静脉给药的3倍。静脉输注后，各脑组织可卡因浓度几乎相同，而鼻腔给药，药物浓度分布为嗅球＞嗅旁区＞其他脑组织。Karczmarczyk等［21］比较了3H-二氢麦角胺经鼻腔和静脉给药30 min后血浆和7个脑组织的分布，结果显示鼻腔给药后嗅球区3H-二氢麦角胺的浓度是静脉的51倍，其余各组织则为3～7倍不等。但鼻腔给药也有一定的不良反应，严重者还会影响鼻腔的正常生理功能。

2.6 纳米载药 载药纳米粒用于CNS疾病的治疗(脑膜炎、肿瘤细胞、癫痫等)，可以使治疗达到微创甚至无创;纳米粒的靶向治疗可使治疗部位的药物浓度明显提高，给药方式简化，由于用药量的减少使治疗费用降低，减少药物对全身的不良反应，还能使药物在CNS持续缓释，从而延长作用时间［5，22］。

2.7 鞘内注射 鞘内注射是临床上常用的一种治疗方法。在腰穿时将不易通过血脑屏障的药物直接注入蛛网膜下腔的方法就是鞘内注射，是治疗CNS白血病最有效的方法之一。鞘内注射化疗不良反应多，但这一般都在停药后自行缓解。对于这类患者建议可以在术后采用中药如人参皂苷Rh2(护命素)进行辅助治疗，通过提高自身的免疫力来杀死淋巴系统和血液系统中游离的癌细胞。人参皂苷Rh2(护命素)还可减轻放、化疗的不良反应，维持白细胞和血小板的正常值，抗炎、止痛，改善睡眠，对于提高患者生活品质很有帮助［19］。

2.8 其他方式 微包囊技术、抑制外排泵的活性、基因治疗、雌激素替代疗法等［23－24］。

3 结 语

目前将药物转运至中枢的方式有:①侵入性给药法:颈动脉注射、鞘内注射给药、脑室注射给药。②利用脂溶性前体药物、CDS、载体介导转运系统、吸附介导和受体介导的胞饮转运系统、免疫脂质体和纳米给药系统等方式，促进药物透过血脑屏障。③鼻腔给药绕过血脑屏障进入脑部。由于血脑屏障的存在，大多数常规药物难以进入脑部，影响着药物疗效。因此，研究提高药物生物利用度，提高难溶药物水溶性，提高药物药代动力学，提高CNS药物浓度及延长药效，增加药物对脑内病灶部位的靶向性是一个亟待解决的问题。

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