杜菲菲(综述)，李社莉(审校)

(1.延安大学，陕西 延安 716000； 2.延安大学附属医院内分泌科,陕西 延安 716000)

自1923年Murlin发现了胰高血糖素后，1962年有学者用免疫荧光的方法证实了胰高血糖素来源于胰岛α细胞[1]，从此胰高血糖素真正进入了人们的视野。随着“双激素学说”[2]不断被认可，20世纪80年代胰高血糖素的细胞分子生物学研究取得了重大进展，逐渐揭示了胰高血糖素及其受体在临床应用中的重要作用。目前研究发现，链脲霉素诱导的糖尿病大鼠体内的胰高血糖素受体被破坏后，即使不进行胰岛素治疗，其血糖也可变为正常[3]。

1 胰高血糖素的分泌与调节

人类的胰高血糖素基因可表达于多种组织，如胰岛α细胞、小肠L细胞以及部分脑组织等，而表达于胰岛α细胞的胰高血糖素原经过翻译加工，形成胰高血糖素。胰高血糖素的分泌受多种因素的影响调节，主要包括营养、胰岛素、锌、γ氨基丁酸、谷氨酸盐、生长激素抑制激素、胃饥饿素、胰高血糖素本身以及自主神经系统等。

研究证明，低血糖可以刺激胰高血糖素的释放，而胰高血糖素又通过促进肝糖原分解，提高体内血糖水平[3]。但是，当机体血糖处于高水平时，如果血糖迅速下降，即使下降后仍高于正常水平或者处于正常水平，也可以促进胰高血糖素的分泌，说明胰高血糖素不仅受血糖水平的影响，而且受血糖下降速度的影响。

目前，葡萄糖对胰高血糖素是直接产生影响，还是通过胰岛素及其他因子间接产生影响，仍然存在争议。部分研究表明，葡萄糖和旁分泌因子通过多种离子通道引起α细胞的去极化或者超极化，来调节胰高血糖素的分泌[4-5]。当机体处于低血糖状态时，血糖水平降低可刺激T型Ca2+通道开放，最终导致胰高血糖素的胞外分泌。然而，在高血糖水平刺激下，α细胞内ATP敏感性K+通道(KATP)关闭，使胰高血糖素分泌减少。另有研究表明，血糖升高导致胰岛素分泌增加，由于α细胞的KATP高表达于β细胞，而胰岛素受体水平则与肝脏相当，故胰岛素可瞬间激活KATP，抑制α细胞膜电活动以及胰高血糖素的分泌[6]。同时，胰岛素可诱导激活γ氨基丁酸的A型受体，受体从细胞内到细胞表面进行易位，引起α细胞膜超极化以及电压依赖性钙通道关闭，同时抑制胰高血糖素基因的表达。在胰岛素和γ氨基丁酸的协同作用下，通过被蛋白激酶B直接磷酸化的γ氨基丁酸的A型受体抑制胰高血糖素分泌[7]。

然而，氨基酸的作用与葡萄糖恰恰相反，血氨基酸升高，一方面可以促进胰岛素的分泌，使血糖下降；另一方面，还可以促进胰高血糖素的分泌，防止低血糖的发生。血非酯化脂肪酸降低可以刺激α细胞分泌胰高血糖素。胰高血糖素的分泌还受神经、内分泌调节，瘦素、生长抑素可抑制胰高血糖素的分泌[8]，肾上腺素、去甲肾上腺素以及多巴胺等儿茶酚胺对α细胞有很强的刺激作用，刺激迷走神经也可以引起胰高血糖素的分泌，且各种刺激也可通过交感神经促进胰高血糖素的分泌。

2 胰高血糖素的生理作用

胰高血糖素与靶细胞膜上的特异性受体——胰高血糖素受体(glucagon receptor，GCGR)结合而发挥其生理作用。GCGR基因分布于机体多个组织器官，其中主要包括下丘脑、心脏、皮下脂肪、胰岛、小肠、肾脏和脑的胞质膜等[9-10]。胰高血糖素与其受体结合后，使受体发生变构，激活与之偶联的G蛋白，从而激活蛋白激酶A，并使胞内Ca2+释放，发挥作用。胰高血糖素对不同的组织有不同的作用。肝细胞是胰高血糖素的主要作用靶点，胰高血糖素在肝脏的主要作用是通过抑制糖原合成、刺激肝糖原分解、酮体生成和糖异生来增加葡萄糖的输出。研究证明，在GCGR缺乏的大鼠中，即使β细胞被完全破坏也不会患糖尿病，而且用抗胰高血糖素抗体注射正常的胰腺能够减少血糖升高现象的发生[11]。GCGR可以在小鼠胰腺β细胞中过度表达，使葡萄糖诱导的胰岛素分泌增加，使小鼠在某种程度上免于高脂肪饮食喂养诱导产生高血糖和糖耐量减低。相对地，在缺少GCGR而使胰高血糖素无功能的小鼠体内，β细胞功能严重受损。于是，研究者们对成人孤立的胰岛使用胰高血糖素治疗，结果增加了葡萄糖诱导的胰岛素的释放。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者长期提高胰高血糖素水平有利于空腹血糖的控制，而且胰高血糖素升高可抑制餐后血糖的超负荷升高[12]。

另外，胰高血糖素可以通过增加葡萄糖氧化和糖酵解作用于心脏，起正性肌力作用，也可以增加下丘脑的饱腹感，增强肾小球的滤过率和水的重吸收，减少肠蠕动等。

虽然高血糖对胰高血糖素有抑制作用，但是随着血糖水平的增加，这种对胰高血糖素的抑制作用会逐渐减弱。严重的高血糖患者，胰高血糖素会出现一个矛盾的升高现象[13]，这种对血糖产生反应的α细胞功能紊乱，是因为葡萄糖敏感性障碍或胰岛素升高导致的α细胞产生胰岛素抵抗[14]，还是因为β细胞功能紊乱引起的[15]，是未知的。研究发现，α细胞受损也可继发于胰岛素分泌受损，而在T2DM中，α细胞功能缺陷会引起葡萄糖敏感性障碍[16]。

3 胰高血糖素在糖尿病中的作用

人们普遍认为T2DM的病理生理学特点是胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，但是，近年来胰高血糖素对T2DM的影响逐渐进入人们的视野。慢性胰高血糖素升高是导致糖尿病高血糖的一个重要因素，因为空腹状态下体内胰高血糖素水平的升高以及餐后胰高血糖素的放大作用，均使肝葡萄糖输出增加。Ferrannini等[17]进行的研究证明，餐后内源性葡萄糖增加大于葡萄糖清除的作用，以至于餐后血糖升高。而且大量的动物实验证明，糖耐量受损的患者虽然α细胞数量增加，但是细胞表面的胰岛素受体减少，所以胰高血糖素的分泌无法被抑制[11]。由此可见，胰高血糖素分泌的增加和胰岛素分泌减少是导致餐后血糖升高的两个主要因素。

削弱胰高血糖素的作用，有利于减少糖尿病患者高血糖的发生。据报道[18],多种方法对胰高血糖素功能减退有效，其中包括使用GCGR拮抗剂和GCGR反义寡聚核苷酸。在给予同样的高脂饮食的条件下，剔除了GCGR的小鼠与正常小鼠相比，前者的糖耐量和对胰岛素的敏感性增加，而且高脂饮食引起的高脂血症和高胰岛素血症也有所降低。使用抗体对抗GCGR的研究证实，使用单克隆抗体可以使肥胖的糖尿病小鼠血糖水平正常化，并且提高正常小鼠的糖耐量[19]。临床研究表明，GCGR拮抗剂显著减少了人类高胰高血糖素血症刺激诱发的高血糖[20]。类似地，对有糖尿病倾向的db/db大鼠用GCGR反义寡聚核苷酸进行处理，导致GCGR表达的减少，通过降低胰高血糖素的活性显著降低了血糖、三酰甘油、非酯化脂肪酸水平，并且提高了糖耐量。结果证明，胰岛素抵抗，β细胞功能障碍以及胰高血糖素相对过剩是T2DM发生的主要机制。

GCGR拮抗剂是治疗糖尿病的一个新的方向[21]。人们发现Cpd-A是一种具有选择性的GCGR拮抗剂，并且已经建立了它的实验模型，以评估其对α细胞的作用。将人胰高血糖素受体(human glucagon receptor,hGCGR)灌注到小鼠体内，代替其内源性GCGR发挥作用，使用Cpd-A进行长期治疗后发现，小鼠的血糖能够持久处于低水平状态[22]。而且，Cpd-A治疗也可以使胰高血糖素和胰升糖素样多肽1水平逐渐增加，当Cpd-A与二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制剂联合使用时，其降糖效果会更加显著，说明Cpd-A与DPP-4抑制剂具有协同作用。同时，研究发现，剔除胰高血糖素受体的小鼠被检测出α细胞肥大，但是使用Cpd-A长期治疗的小鼠胰腺组织则没有发生形态学改变[3]。最近，人们发现了另一种新的小分子GCGR拮抗剂——GCGR拮抗剂1，它能够阻止胰高血糖素与hGCGR结合以及胰高血糖素激发的环腺苷酸的增加[23]。GCGR拮抗剂1在人类肝脏细胞和hGCGR大鼠的肝细胞中能够抑制肝糖原的分解，而用含有GCGR拮抗剂1的饲料喂养小鼠发现，小鼠的血糖水平显著降低，并且体内的胰高血糖素和胰升糖素样多肽1也有一定程度的增加，与DPP-4抑制剂联合时，效果会更加显著。因此，GCGR拮抗剂可以在不改变α细胞形态的基础上，起到有效的降糖作用，是控制T2DM患者血糖的一个有效途径，尤其是与DPP-4抑制剂联合应用[24]。

同时，胰高糖素在维持多种组织和器官的功能方面起着重要作用。尽管消除肝脏胰高血糖素的作用可以在一定程度上防止糖尿病患者高血糖的发生和β细胞破坏带来的严重影响，但是完全消除胰高血糖素的作用则可对机体产生不利影响[19]，如剔除胰高血糖素受体的小鼠的胎儿病死率增加，分泌的胰岛素存在缺陷以及β细胞对葡萄糖的敏感性减低等。

4 结 语

胰高血糖素在血糖稳态方面具有重要的作用，不仅是因为它在饥饿或者低血糖时肝脏葡萄糖的输出作用，而且也因为糖尿病患者血糖升高时所起的重要作用。在正常情况下，胰高血糖素与胰岛素共同维持着血糖水平。然而，在糖尿病患者中，胰岛素的分泌不足和(或)出现胰岛素抵抗，胰高糖素的分泌过高，导致糖尿病高血糖的发生。因此，肝脏胰高血糖素抑制已成为治疗糖尿病的一个重要方向。

[1] 陈家伦.临床内分泌学[M].上海：上海科学技术出版社，2010：912-916.

[2] Osada N,Kosuge Y,IshigeK,etal.Characterization of neuronaI and astroglial responses to ER stress in the hippocampal CAl area in mice following transient forebrain ischemia[J].Neumchem Int,2010,57(1):1-7.

[3] Gosmain Y,Masson MH,Philippe J.Glucagon:The renewal of an old hormone in the pathophysiology of diabetes[J].J Diabetes，2013，5(2)：102-109.

[4] Vieira E,Salehi A,Gylfe E.Glucose inhibits glucagon secretion by a direct effect on mouse pancreatic alpha cells[J].Diabetologia,2007,50(2):370-379.

[5] Lou PH,Gustavsson NJ,Wang Y,etal.Increased lipolysis and energy expenditure in a mouse model with severely impaired glucagon secretion[J].PLoS One,2011,6(10):e26671.

[6] Leung YM,Ahmed I,Sheu L,etal.Insulin regulates isletα-cell function by reducing KATP channel sensitivity to adenosine 5′-triphosphate inhibition[J].Endocrinology,2006,147(5):2155-2162.

[7] Xu E,Kumar M,Zhang Y,etal.Intra-islet insulin suppresses glucagon release via GABA-GABAA receptor system[J].Cell Metab,2006,3(1):47-58.

[8] Cooperberg BA,Cryer PE.Insulin reciprocally regulates glucagon secretion in humans[J].Diabetes,2010,59(11),2936-2940.

[9] 张永宏，高妍，李玉华，等.荧光定量PCR检测新生犊牛胰高血糖素受体mRNA的组织分布[J].中国兽医杂志,2008,44(10)：87.

[10] Ali S,Drucker DJ.Benefits and limitations of reducing glucagon action for the treatment of type 2 diabetes[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2009,296(3):E415-E421.

[11] Wang Q,Liang X,Wang S.Intra-islet glucagon secretion and action in the regulation of glucose homeostasis[J].Front Physiol,2013,3:485.

[12] Kedia N.Treatment of severe diabetic hypoglycemia with glucagon:an underutilized therapeutic approach[J].Diabetes Metab Syndr Obes,2011,4:337-346.

[13] Salehi A,Vieira E,Gylfe E.Paradoxical stimulation of giucagon secretion by high glucose concentrations[J].Diabetes,2006,55(8):2318-2323.

[14] Ipp E.Impaired glucose tolerance:the irrepressible alpha-cell?[J].Diabetes Care,2000,23(5):569-570.

[15] Gelling RW,Vuguin PM,Du XQ,etal.Pancreatic beta-cell over expression of the glucagon receptor gene result sinen hanced beta-cell function and mass[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2009,297(3):E695-E707.

[16] Gu W,Yan H,Winters KA,etal.Longterm inhibition of the glucagon receptor with a monoclonal antibody in mice causes sustained improvement in glycemic control,with reversibleα-cell hyperplasia and hyperglu-cagonemia[J].Pharmacol Exp Ther,2009,331(3):871-881.

[17] Ferrannini E,Simonson DC,Katz LD,etal.The disposal of an oral giucose load in patients with non-insulin-dependent diabetes[J].Metabolism,1988,37(1):79-85.

[18] Yang J,MacDougall ML,McDowell Mtl,etal.Polyomic profiling reveals significant hepatic metabolic alterations in glucagon—receptor(GCGR) knockout mice:implications on anti—glucagon therapies for diabetes[J].BMC Genomics,2011,12(1):281.

[19] Yan H,Gu W,Yang J,etal.Fully human monoclonal antibo-dies antagonizing the glucagon receptor improve glucose homeostasis in mice and monkeys[J].Pharmacol Exp Ther,2009,329(1):102-111.

[20] Vuguin PM,Kedees MH,Cui L,etal.Ablation of the glucagon receptor gene increases fetal lethality and produces alterations inislet development and maturation[J].Endocrinology,2006,147(9):3995-4006.

[21] Sloop KW,Michael MD,Moyers JS,etal.Glucagon as a target for the treatment of type 2 diabetes[J].Expert Opin Ther Targets,2005,9(3):593-600.

[22] Mu J,Jiang G,Brady E,etal.Chronic treatment with a glucagon receptor antagonist lowers glucose and moderately raises circulating glucagon and glucagon-like peptide 1 without severe alpha cell hypertrophy in diet-induced obese mice[J].Diabetologia,2011,54(9):2381-2391.

[23] Mu J,Qureshi SA,Brady EJ,etal.Anti-diabetic efficacy and impact on amino acid metabolism of GRA1,a novel small-molecule glucagon receptor antagonist[J].PLoS One,2012,7(11):49572.

[24] Kim WD,Lee YH,Kim MH,etal.Human monoclonal antibodies against glucagon receptor improve glucose homeostasis by suppression of hepatic glucose output in diet-induced obese mice[J].PLoS One,2012,7(12):e50954.