边 云(综述)，田风胜(审校)

(河北省沧州中西医结合医院内分泌科，河北 沧州 061001)

清热类中药是指以清泄里热为主要作用的药物，性属寒凉，具有清热泻火、解毒、凉血、清虚热等功效，主要用于各种里热证候。随着中药药理学的发展及对中药的深入研究表明，清热类中药及其有效成分具有广泛的药理活性，主要药理作用有抗病原微生物、抗细菌内毒素、抗炎、解热、对免疫功能的影响、抗肿瘤及抗血小板聚集、抗凝血、抗氧化应激等[1]。阿司匹林为医药史上三大经典药物之一，是临床上应用最早的解热镇痛抗炎药。阿司匹林具有确切的解热、镇痛、抗炎抗风湿、抗血小板聚集等作用，最新研究表明口服小剂量阿司匹林对老年性痴呆有遏制作用[2]。

1 清热类中药与阿司匹林解热镇痛及抗炎作用的相似性

1.1解热镇痛 阿司匹林主要通过作用于下丘脑体温调节中枢，引起外周血管扩张，皮肤血流增加、出汗，使散热增加而起解热作用。阿司匹林能抑制前列腺素及其他能引起痛觉对机械性或化学性刺激敏感的物质(如缓激肽、组胺)的合成，属于外周性镇痛药[3]。里热证多伴有发热，根据中医正治法，“寒者热之，热者寒之”，可予寒凉药物清其热，而清热类中药性属寒凉，故多数清热类中药有明显的解热作用。研究提示，清热类中药的解热作用可能与抑制花生四烯酸代谢、抑制内生致热源生成、抑制下丘脑体温调节中枢热敏神经元活动有关[1]。据谢新华[4]报道，金银花能增强白细胞介素1作用下热敏神经元的放电频率，而减少白细胞介素1β作用下冷敏神经元的放电频率，可能为其解热机制之一。青蒿水提取物能使实验性发热动物及正常动物的体温下降，且对化学刺激法和热刺激法引起的疼痛反应有明显的抑制作用[1]。大黄通过降低发热大鼠血浆中白细胞介素β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等细胞因子的水平而发挥其细胞解热作用[5]。

1.2抗炎 阿司匹林通过抑制前列腺素或其他能引起炎性反应的物质(如组胺)的合成而起抗炎作用，同时抑制溶酶体酶的释放及白细胞活力等减轻炎性反应。大多数清热类中药具有抗急性炎性反应作用。据报道，金银花、苦参、穿心莲、黄连等多味中药对二甲苯所致小鼠耳肿胀、角叉菜胶所致大鼠足肿胀等急性渗出性炎症有显著的抑制作用，并能降低组胺等引起的毛细血管通透性增加[1]。黄芩苷可通过抑制膜受体CD36表达，下调黄芩苷对脂多糖诱导的巨噬细胞炎性因子肿瘤坏死因子α的生成，从而发挥抗炎作用[6]。

2 清热类中药与阿司匹林防治心血管疾病的作用机制

2.1抗动脉硬化 动脉硬化是众多心脑血管疾病的主要病理基础，大量脂质浸润、过氧化反应、局灶性炎症是动脉硬化的先兆，而血管平滑肌细胞的增殖在动脉硬化发生、发展过程中起关键作用。清热药主要通过降脂、抗炎、抗氧化等作用抗动脉硬化。李静等[7]报道，鱼腥草素可明显降低模型大鼠胆固醇和低密度脂蛋白的水平，提高高密度脂蛋白与低密度脂蛋白的比值，降低炎性因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素β、白细胞介素6的水平，提高抗炎因子白细胞介素10的水平，抑制动脉核转录因子κB过量表达，抑制模型大鼠动脉壁中膜的增厚，从而发挥抗动脉硬化防治血管疾病的作用。王登科等[8]报道，苦参碱能提高机体超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性并降低丙二醛的水平，据此调节血脂、抗氧化，达到抗动脉硬化的目的。田风胜等[9-10]研究了大黄及穿心莲对糖尿病大鼠血管病变的保护机制，实验证明，大黄及穿心莲均具有降低大鼠内皮素1及升高一氧化氮的作用，能够保护糖尿病大鼠内皮依赖的血管舒张功能，且能够抑制细胞间黏附分子1及血管细胞间黏附分子1的表达，具有抗动脉硬化作用。一些清热类中药还对血管平滑肌细胞增殖、细胞周期有影响，刘彦珠等[11]报道，清热解毒药双花、公英、虎杖、连翘对血管平滑肌细胞生长及增殖有抑制作用。

2.2抗血小板聚集 在心血管疾病中，血小板的凝集是造成动脉血栓的最主要因素，因此抗血小板药物是防治心血管疾病的基石。阿司匹林通过使环氧化酶活性部分丝氨酸残基发生不可逆的乙酰化，抑制花生四烯酸代谢，减少血栓素A2生成，从而抑制血小板聚集。温热病发展至一定阶段常见血瘀证表现，如血小板功能亢进、凝血系统启动、血液流变性改变。一些清热药具有抑制血小板聚集、抗凝血作用，如赤芍具有较强的抑制血小板聚集、抗血栓形成、改善血液流变性作用；牛黄能抑制血小板聚集，并有活化纤溶作用；穿心莲全草具有抑制血小板聚集作用[1]；付晓春等[12]研究了复方黄连解毒汤的抗血栓作用，结果表明黄连解毒汤能明显延长血浆凝血酶原时间、白陶土活化部分凝血活酶时间及凝血酶时间，并能显著抑制腺苷二磷酸引起的血小板聚集，具有明显的抗血栓形成作用。

2.3其他相关作用 阿司匹林是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的主要药物，主要通过抑制动脉管壁上脂质类沉积斑的形成而预防和治疗冠心病。清热类中药性属寒凉，主入肺、胃、心、肝、大肠经，研究表明，清热类中药具有不同程度的抗心律失常、改善心肌缺血、降压作用。苦参具有抗心律失常[13]、抗心肌纤维化[14]作用，同时对心肌损伤[15]及心肌梗死[16]有保护作用。小檗碱具有显著的抗心律失常作用，其作用机制可能与其降低心肌自律性、延长动作电位时程及有效不应期，消除折返冲动有关；小檗碱还通过降低心率及外周阻力等环节发挥降压、抗心肌缺血的作用[1]。

3 清热类中药及阿司匹林的降糖作用

β-折迭多肽纤维的沉淀作用形成的含淀粉沉淀是包括2型糖尿病在内的很多淀粉化紊乱性疾病的主要病理机制，在2型糖尿病患者中观察到的由含淀粉的多肽组成的含淀粉沉淀有细胞毒作用并有明显的引起β细胞功能退化的作用。阿司匹林可以预防人类含淀粉多肽的β-折迭和逆转人类含淀粉多肽的β-折迭的结构改变，因此阿司匹林可以作为维持β细胞功能的药物之一[17]。糖尿病中医称之为消渴病，病位在肺、胃、肾，病理性质总属本虚标实，以阴虚为主，阴虚则生内热，故清热类中药广泛应用于消渴病的临床治疗中，这与中药药理研究示一些清热药具有降血糖作用相吻合。近年来发现小檗碱通过提高胰岛素受体的表达、促进糖酵解、增强胰岛素敏感性、促进胰岛素的释放与分泌、增强肝细胞对葡萄糖的消耗等在降糖方面发挥重要作用[18]。穿心莲内酯衍生物炎琥宁对α葡萄糖苷酶具有明显的抑制作用[19]，通过延缓餐后碳水化合物的吸收达到降糖作用。

4 清热类中药与阿司匹林的抗肿瘤作用

阿司匹林已经成为防治直肠癌及乳腺癌的药物，其通过抑制前列腺素的合成来抑制细胞增殖，提高免疫功能，或通过抑制前列腺素合成，使鸟氨酸脱羧酶活性下降，导致肿瘤细胞生长代谢降低，阿司匹林可以抑制癌细胞生长却不能将癌细胞杀灭[17]。肿瘤为毒邪，某些清热药如苦参、紫草、北豆根、金银花、青黛等具有一定的抗肿瘤作用[1]。中药提取物黄连素对前列腺素E2、环加氧酶2、N-乙酰基转移酶、结肠癌细胞HCT116、人结肠癌细胞株SW480、人肝癌细胞HepG2、激活蛋白1、YES等多种肿瘤细胞具有一定的杀伤和抑制作用[20]。肿瘤是一种血管生成依赖性疾病，原发肿瘤的生长、侵袭和转移都需要新生血管的生成。大青叶中靛玉红不仅能够抑制肿瘤细胞生长及干扰肿瘤细胞DNA合成，还具有显著的抗血管生成活性，通过抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤生长转移来有效的治疗肿瘤[21]。研究表明，二氢青蒿素通过抑制肿瘤细胞增殖包括诱导肿瘤细胞周期阻滞和引发肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管生成及抑制肿瘤细胞侵袭和转移等多个方面共同抗肿瘤[22]。

5 清热类中药与阿司匹林的胃黏膜损伤

阿司匹林是非甾体消炎药，长期或大剂量应用可引起胃黏膜糜烂、出血及溃疡，主要与以下因素有关：阿司匹林能透过胃黏膜上皮脂蛋白膜层，破坏脂蛋白膜的保护作用，可逆性的弥散到组织中，损伤细胞毛细血管而出血；干扰胃黏膜上皮细胞合成硫糖蛋白，并使胃黏膜减少；阿司匹林抑制前列腺素合成，而前列腺素具有抑制胃酸分泌和增加胃黏膜的完整性的作用，当前列腺素合成受抑制时，胃酸分泌增多、胃黏膜缺血，加重胃黏膜损害[23]。中医认为久食寒凉伤胃，寒邪直中，清热类中药药性寒凉，易伤脾胃，脾胃虚弱者不宜久服，中病即止，否则易引起寒凉伤阳、苦寒败胃等并发症。然而，目前还没有现代药理研究揭示清热类中药苦寒败胃的药理机制，其是否能够引起胃黏膜损伤有待于进一步研究。

6 阿司匹林抵抗

阿司匹林作为心血管疾病高危人群一、二级预防的常规用药广泛应用于临床，但仍不能阻止至少75%的严重血管事件发生。阿司匹林抵抗即无法产生预期的生物学效应(即血小板功能被抑制)或者无法防止动脉血栓事件(临床血管事件)的发生，其发生与多种因素有关。阿司匹林抵抗的发生率为5%～45%[24]。随着对中医药抗血小板聚集药物研究的增多，不难发现，许多单味及复方中药不仅具有显著的抗血小板聚集作用，还可通过其他机制发挥抗动脉粥样硬化的作用，以达到多靶点的预防效果，且相较阿司匹林增大剂量易引起胃黏膜损伤及上消化道出血的不良反应，中药制剂显得更安全可靠。同时据黄科军[25]报道，清热类中药具有防治动脉粥样硬化不稳定斑块的作用，为防止终点事件的发生提供了强有力的武器。

7 小 结

清热类中药不仅具有阿司匹林经典的解热、镇痛、抗炎、抗血小板聚集作用，还具有糖尿病及肿瘤治疗作用及其他特色治疗。在血管疾病防治方面，阿司匹林同清热类中药具有显著的相似性。据统计，每年美国约55万患者死于冠心病，而发生卒中的患者约60万，病死率为20%～50%，分别居病死率第一位和第三位[26]。由于个体差异和其他因素造成的阿司匹林抵抗及阿司匹林带来的不良反应已引起学者的关注。随着各种药物作用机制的深入研究及大量的临床经验的证实，研究者越来越认识到中医药的宝贵。在血管疾病的防治方面，希望充分发挥中医中药的作用，运用现代药理知识另辟蹊径：能否将清热类中药与阿司匹林联合应用甚至替代阿司匹林，以达到更好的治疗效果，避免阿司匹林抵抗及其不良反应的发生，还有待于进一步研究。

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