仝 佳(综述)，孙 琳(审校)

(1.山东大学，济南 250012； 2.济宁医学院附属医院内分泌科，山东 济宁 272029)

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常见的微血管并发症之一。众所周知，DR可以导致视力下降，然而DR同时是糖尿病患者心脑血管并发症的“预警信号”却未被广泛认可。近年来，学者们使用眼底照相技术量化了视网膜病变与心脑血管并发症的联系，研究表明视网膜病变不但与脑卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、肾功能减退等关系密切，还与心血管疾病的亚临床标志(如冠状动脉钙化及心肌重构)相关。DR不但是视网膜微血管损伤的标志，同时也应该作为血糖代谢紊乱引起的心脑血管异常的指标。现将DR与心血管疾病研究进展综述如下。

1 DR与脑血管疾病

糖尿病为脑血管疾病的危险因素之一，可使脑卒中的风险增加1.5～3倍，糖化血红蛋白升高1%，则脑卒中病死率优势比为1.37[1]。合并糖尿病患者的脑卒中多由穿入脑皮质、深部白质、灰质核团的小动脉的病变引起，微血管病变在糖尿病患者脑卒中的发生中有重要的作用。由于缺乏简便的检测方法，目前对脑微循环的研究甚少。然而，视网膜与大脑微血管系统有相似的胚胎学起源、解剖学特点、生理学特性。轻度视网膜病变，如视网膜出血、棉絮状软性渗出与小血管的动脉硬化、视网膜缺血、毛细血管闭塞及血-视网膜屏障的破坏有关，糖尿病患者脑微血管系统同样存在增殖性改变。视网膜血管与颅内血管的病理学改变相似，眼底血管损伤也许可以反映大脑微循环的病变。

大量流行病学调查研究表明，视网膜病变与糖尿病患者脑卒中及其他脑血管疾病相关。DR流行病学调查显示，1型糖尿病患者脑卒中的风险随着视网膜病变加重而逐渐升高[2]。WHO糖尿病血管疾病的跨国研究分析指出，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)人群中DR与脑卒中的发生相关[3]。Petitti等[4]对2 124例糖尿病患者随访研究发现，DR患者非栓塞性脑卒中的相对危险度为4.0(95%CI1.0～14.5)，DR患者合并相当高的脑卒中风险。动脉硬化危险因素社区研究(Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC)对中年T2DM患者的随访研究表明，即使合并微血管瘤或视网膜出血等早期DR，急性缺血性脑卒中的风险同样增加2倍，DR是缺血性脑卒中的一个独立危险因素[5]。ARIC另一项随访研究指出，合并DR的患者脑卒中的风险增加4倍，如果同时合并视网膜病变以及脑白质变性，则脑卒中的风险增加18倍。视网膜病变以及脑组织损伤的征象同时存在则亚临床的脑血管病变更为严重、广泛[6]。

除了脑卒中事件，DR与其他脑血管疾病的关系也得到了证实。ARIC研究显示，视网膜血管异常与认知障碍[7]以及脑萎缩[8]有关。心血管健康研究同样支持视网膜病变与认知功能障碍以及痴呆相关[9]。

2 DR与心脏疾病

糖尿病患者存在心肌毛细血管内皮细胞肿胀及基膜增厚，糖尿病患者心肌超微结构可见线粒体结构退化、脂肪浸润胶原纤维，毛细血管基膜增厚甚至导致阻塞，大约有1/3的糖尿病性心脏病与微循环障碍有关[10]。

目前已有大量的临床调研证明DR患者心脏疾病风险增加。ARIC对T2DM患者的随访研究证明，DR患者急性心血管事件的风险增加1倍，致死性冠心病事件的风险增加2倍[11]。ARIC另一项研究显示，DR的存在使糖尿病患者心力衰竭的风险增加2.5倍。校正了血糖、颈动脉粥样硬化、血清学相关指标后，这种高风险仍存在[12]。Gimeno-Orna等[13]研究证明，非增殖期、增殖期视网膜病变均是T2DM患者急性心血管疾病的独立预测指标，合并增殖期视网膜病变的患者发生心血管事件的风险更高。

关于1型糖尿病患者视网膜病变与心血管事件的关系的报道较少，且结论不一致。DR流行病学研究指出,1型糖尿病患者的视觉障碍与缺血性心脏病病死率有关[14]。而欧洲糖尿病前瞻性研究表明，非增殖期视网膜病变与急性心血管事件无关，增殖期视网膜病变患者的心血管事件风险虽增加2倍，但无明显相关性[15]。

Juutilainen等[16]对芬兰T2DM人群研究指出，微血管病变在女性冠心病的发展过程中更重要。然而，ARIC对T2DM的随访研究发现，冠心病的风险在男性及女性中均增加，女性卒中风险略高，但差异无统计学意义[11]。Targher等[17]表明，背景期视网膜病变与增殖期视网膜病变均可增加心血管事件的危险度，性别差异无统计学意义。微血管病变在心脏疾病的进展过程中是否存在性别差异尚无定论，需更多的临床流行病学调查证据。

视网膜病变与糖尿病患者亚临床的心肌改变也得到证实。DR患者更易合并冠状动脉血流储备减少[18]、冠状动脉造影所示的冠状动脉狭窄[19]、严重的冠状动脉钙化[20]、心肌结构功能异常[21]及左心室心肌重构[22]。

3 糖尿病血管并发症的共同发病机制

大量的流行病学调查证明,视网膜病变与心脑血管疾病的关系密切。微血管病变参与心脑血管疾病的发生、发展可部分解释其中的相关性。糖尿病大血管和微血管并发症可能存在同一发病机制。

3.1氧化应激 糖尿病患者代谢异常引起大/微血管内皮细胞以及心肌细胞内线粒体内超氧化物产生过多是形成糖尿病心脑血管并发症的中心环节。活性氧自由基加速DNA断裂，而使核内DNA修饰酶聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase，PARP)过度激活，消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，继而抑制磷酸甘油醛脱氢酶的活性，最终使糖代谢途径的中间产物3-磷酸甘油醛、6-磷酸果糖乃至葡萄糖的堆积。积聚的代谢产物通过多元醇通路、晚期糖基化终末产物增加、蛋白激酶C激活以及己糖胺途径参与血管并发症的形成。同时，活性氧自由基可以直接抑制内皮型一氧化氮合酶、前列环素合酶的活性，促进内皮功能紊乱，加速动脉粥样硬化的形成。活性氧自由基还可通过以上途径促进血管再生代偿组织缺血，并激活一系列促炎通路，同时引起表观遗传变异，即使在血糖水平正常时，促炎基因的也会持续表达，形成慢性炎症[23]。

3.2微RNA表达异常 微RNA(microRNA，miRNA)为一类非编码RNA，参与糖尿病患者血管生成、血管损伤、内皮细胞内稳态。miRNA通过复杂的信号通路参与细胞分化、迁移以及存活。糖尿病患者中miR-126在内皮祖细胞中表达下调，通过Spred-1抑制内皮祖细胞的迁移、增殖，使机体修复血管损伤的能力下降[24]。高血糖状态下，miR-221的表达增加，通过靶向调节干细胞因子受体c-kit使内皮细胞的移行发生改变[25]。内皮细胞中miR-222在高血糖环境中表达下调，靶向抑制细胞的周期蛋白参与晚期糖基化终末产物相关的内皮细胞功能紊乱[26]。miR-320表达下降可促进血管再生及血管修复，在糖尿病大鼠心肌微循环内皮细胞中miR-320高表达使细胞增殖及迁移能力下降[27]。同样，miR-503在合并缺血性损伤的四肢肌肉中表达上调，参与高血糖诱导的内皮细胞功能紊乱[28]。

4 糖尿病血管并发症治疗

4.1药物治疗

4.1.1转酮醇酶激活剂 转酮醇酶参与6-磷酸果糖、三磷酸甘油醛向戊糖磷酸的转化。作为转酮醇酶的辅酶，维生素B1以及维生素B1衍生物苯磷硫铵均可使血管内皮细胞的转酮醇酶活性增加。在1型糖尿病患者中苯磷硫铵的作用已得到了认可[29]。糖尿病患者常合并维生素B1消耗，大剂量维生素B1治疗可使2型糖尿病患者的尿蛋白减少[30]。

4.1.2PARP抑制剂 在人工培养的血管内皮细胞内，PARP抑制剂可以阻止高血糖诱导的核因子κB、蛋白激酶C、晚期糖基化终末产物以及己糖胺代谢通路。在动物模型中，PARP抑制剂可使糖尿病肾病减轻、神经病变缓解[31-32]。

4.1.3超氧化物歧化酶/过氧化氢酶 超氧化物可抑制抗动脉粥样硬化的酶——内皮型一氧化氮合酶以及前列环素合酶的活性。然而，给予超氧化物歧化酶及过氧化氢酶时，糖尿病动物抗粥样硬化酶活性保持正常。转基因小鼠抗氧化酶的表达以及给予抗氧化酶均可抑制实验性DR、糖尿病神经病变、心肌病的发展[33-35]。

4.1.4其他 蛋白激酶C抑制剂——LY333531，抗炎药物——阿那白滞素、水杨酰水杨酸、己酮可可碱，抗血管内皮生长因子药物——哌加他尼钠、雷珠单抗、贝伐单抗等均在研究中。实验性药物越来越多，但其应用于临床的安全性及有效性有待进一步探索。

4.2干细胞治疗 内皮祖细胞可转化为成熟的血管内皮细胞，形成血管结构。Barcelos等[36]证明，将人胎儿主动脉CD133+祖细胞移植入受伤的小鼠，可促进血管内皮生长因子的释放，有助于血管生成。Jeong等[37]报道，将骨髓源性内皮祖细胞灌注入糖尿病大鼠后肢中，可提高坐骨神经传导速度以及血流量，逆转糖尿病周围神经病变。

4.3基因治疗 临床研究表明，将含有生长因子的基因导入受体细胞后可促进内皮细胞增殖、移行以及血管形成[38-39]。Shyu等[38]证明，血管内皮生长因子165质粒可安全、有效的治疗严重肢体缺血。Powell等[39]研究表明，缺血肢体内肌内注射肝细胞生长因子质粒可以提高血液灌注，该方法安全且患者具有良好的耐受性。

5 展 望

眼底血管检查无创、简便、易行，应将其作为筛查心脑血管病的常规项目。DR患者应及时评估危险因素并采取积极干预措施，预防心脑血管疾病终点事件的发生。同时，糖尿病血管并发症治疗方法的新进展，为降低糖尿病的致死、致残率带来希望。然而，这些治疗方案均需要随机安慰剂对照、双盲对照、大型的临床试验证明其可行性。防治糖尿病血管并发症仍任重而道远。

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