乔恩奇(综述)，葛明华，王可敬(审校)

(浙江省肿瘤医院头颈肿瘤外科，杭州310022)

小儿甲状腺外科疾病中，良性病变和恶性病变都存在多种类型。良性疾病包括Graves病，自主性高功能性腺瘤，先天性甲状腺功能亢进和甲状腺肿。恶性肿瘤中分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)最多见，包括甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌、甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer，MTC)以及与其相关的伴癌综合征。所有的甲状腺外科疾病在儿童都是极其少见的。现就小儿甲状腺外科疾病的最新治疗策略和一些特殊要求予以综述。

1 可能需要手术的甲状腺良性疾病

Graves病是一种自身免疫性疾病，继发于促甲状腺激素受体自身抗体的产生所引起的甲状腺功能亢进或甲状腺毒症。有统计显示，Graves病在小儿中年发病率约1/10万[1]。患有Graves病的儿童应长期服用甲硫咪唑治疗，根据病情用药剂量需要不断调整，直至患儿症状缓解及甲状腺功能等生化指标正常，可加用β受体阻滞剂预防心血管后遗症。丙硫氧嘧啶因其肝损害发生率很高而被禁止用于Graves病患儿的治疗。患儿在服用甲硫咪唑过程中，要观察和检测不良反应，如果不良反应较重，应立即停药。当甲硫咪唑被选择作为一线药物治疗儿童Graves病时，应连续用药1～2年,然后停药或减量，目的是为了评估患儿是否已处在缓解期。对于不能耐受甲硫咪唑治疗或无法达到缓解的患儿，就应考虑最终的外科手术或放射性碘治疗。

很多研究报道，抗甲状腺药物不能使Graves病患儿症状产生持久的缓解和甲状腺功能长期保持正常状态。一项回顾性调查显示，在184例患儿中，经过近2年的抗甲状腺药物治疗，仅28%的患儿得到缓解，53%的患儿最终需要接受甲状腺切除手术或放射性碘治疗[2]。年龄较小的儿童对药物的反应相对较差。在另一项研究中，对接受抗甲状腺药物治疗的患者作了回顾性分析，结果显示青春期前的儿童在接受平均3.5年的治疗后，仅有17%获得疾病的长期缓解，而经过平均6年治疗后，长期缓解率为33%[3]。也就是说，绝大多数儿童患者需要进行根治性的手术或放射性碘治疗。国内目前还未发现相关的回顾性研究文献。

有学者对儿童患者放射性碘治疗的安全性进行了研究。Franklyn等[4]对41年间的7417例患者进行人群分析，结果显示接受过放射性碘治疗的甲状腺功能亢进患者整体癌症的发生率和因癌病死率显著降低，但小肠癌和甲状腺癌的发生率和病死率明显升高，这种相对增加的患癌风险表明长期对这些患者提高警惕的必要性。在另一项研究中，107例20岁以下的患者接受放射性碘治疗，未发现1例甲状腺或造血系统的恶性肿瘤，即便他们中很多人未进行碘消除治疗[5]。

放射性碘治疗后甲状旁腺增生和甲状旁腺功能亢进之间的潜在联系是另一个争论的焦点。Schneider等[6]对4296例接受头颈部外照射的患儿(平均年龄8.5岁)进行了评估，结果显示：约5%的患儿出现甲状旁腺功能亢进，并呈剂量依赖性，且年龄越小越容易发病。在一些成人病例组研究中，放射性照射和甲状旁腺功能亢进同样存在强烈的关联[7]。然而，最近的两个大型队列研究对上述结果产生了质疑。一个在美国，他们对在汉福德核站点附近长大的3440位居民进行研究；另一个在瑞士，他们对患甲状腺功能亢进的儿童和青少年(平均年龄7.4岁)进行放射性碘治疗，两项研究均未发现甲状旁腺功能亢进的发生率有明显增加[8-9]。

Read等[5]研究发现，放射性碘治疗能使94%的患者达到持久的甲状腺功能减退状态，略低于手术实现的96%～100%。放射线照射的风险具有年龄和剂量依赖性[10]，因此对于患巨大甲状腺肿的小儿这种风险是最大的。在此建议，对于年龄<5岁和巨大的甲状腺肿(腺体>80 g)的患儿应行甲状腺全切除术，对于腺体大小在正常范围的青少年患者宜行放射性碘治疗，对于其他情况，选择哪种治疗，应由患者和他们的家属，外科医师的告知，内分泌科医师和儿科医师共同来决定。

当明确Graves病需要根治性治疗，如小儿年龄太小而不适宜131I治疗，或者所需131I剂量过高时，就可以选择甲状腺手术治疗。手术方式为甲状腺全切术或次全切除术，目的是为了使患者甲状腺功能减退。应避免行甲状腺大部切除术，因为复发率相当高。为避免手术中出现甲状腺危象，患儿在手术前应将甲状腺功能尽量调整到正常范围。甲硫咪唑应在术前1～2个月开始给药直至手术。术前10 d开始给予碘化钾治疗。有持续性心动过速或对甲硫咪唑过敏者可合用β受体阻滞剂。Graves病患者行甲状腺切除术要比其他原因(如癌症)更易引起低血钙[11]，纠其原因，目前存在多种假设，包括骨饥饿综合征，甲状腺手术引起的血降钙素分泌增加，手术区血管增生及炎性反应，渗出物直接黏附于甲状旁腺影响甲状旁腺激素的分泌。为此，可在术前3 d开始口服骨化三醇预防术后低血钙。

甲状腺切除术最常见的并发症，包括喉返神经损伤，喉上神经损伤及甲状旁腺功能减退，它们中的任何一个既可以是暂时的也可以是永久性的。目前已报道的因Graves病手术的儿童数量最多的是来自美国Mayo Clinic医学中心，共有78例患儿，有96%的患儿术后获得长期甲状腺功能减退状态，没有出现长期低血钙或喉返神经损伤病例，术后病理提示约6%存在隐匿性肿瘤[12]。在另一个报道中，15例甲状腺良性病患儿接受了甲状腺切除手术，其中12例患Graves病术后均获得甲状腺功能减退状态，1例出现长期低血钙(占6%)，均未出现喉返神经损伤[13]。这些研究结果与成年患者类似[14]。

另一个需要手术的小儿良性甲状腺疾病是自主性高功能性甲状腺腺瘤，又称毒性腺瘤或热结节，是一种可引起甲状腺机能亢进症状的自主发挥功能的良性肿瘤。对于单发的或腺瘤位于一侧腺叶的，建议行患侧腺叶切除术，对于腺瘤位于峡部的，可仅行峡部切除，这种病例极少见[15]。对次全切除或者行腺瘤剜除术，因切除范围不够充分，大大增加了复发风险。与Graves病一样，自主性高功能性甲状腺腺瘤患者术前生化和临床甲状腺机能应维持在正常状态。

甲状腺功能亢进也有先天性的。在1982年，Leclere等发现在法国有一个家族，由于缺乏促甲状腺激素受体或甲状腺过氧化物酶抗体，连续四代人都患有毒性甲状腺增生。他们将其描述为“家族性非自身免疫性甲状腺功能亢进症”。后来证实是由于存在大量的组成型活性促甲状腺激素受体的基因突变[16]。促甲状腺激素受体突变对抗甲状腺药物是绝对耐药的，因此甲状腺次全或全切术是治疗的首选。对于已知有家族史的，或者持久性的新生儿或幼儿甲状腺功能亢进而经药物治疗无效者，均应怀疑本病，需要做基因检测[17]。

先天性甲状腺肿有单结节和多结节两种，约1/3需要手术。如果患者因肿块的规模效应而产生压迫症状，如不适或疼痛(“癔球感”)，吞咽困难，发音困难，甚至出现呼吸困难，这时就要考虑外科手术。单结节甲状腺肿可行经验性腺叶切除，而多结节性甲状腺肿一般要求行甲状腺次全或全切术。

2 甲状腺恶性肿瘤均需要外科手术治疗

甲状腺结节极少发生在儿童，但是一旦发现一定要提高警惕，因恶性肿瘤的可能远高于成人[18]。甲状腺结节的诊断要根据患儿病史，体格检查和生化检查，最主要的是超声检查。对伴有甲状腺功能亢进的患者，再行超声检查之前，应先行核医学扫描确定是否是“温结节”或“热结节”，若是则考虑为高功能性腺瘤。对不易判定的可疑结节应行超声引导下细针穿刺活检。如结果与滤泡或Hürthle细胞肿瘤相一致，则须行肿块切除活检，因为细胞学检查不能确定是否有脉管及腺体包膜的侵犯。目前尚无特定的专业协会的指南给出如何治疗小儿滤泡或Hürthle细胞肿瘤的最佳方法。对于这样的病例，推荐行甲状腺腺叶切除，如果病理证实已有脉管和(或)腺体包膜的侵犯，则应行甲状腺全切术，有双侧结节的，可行次全切或甲状腺全切。

在美国，年龄校正后的甲状腺癌年发病率为0.54/10万[19]。DTC的年发病率为0.49/10万，但呈快速上升趋势，主要是因为甲状腺乳头状癌病例在全球快速增长。与成人相比，小儿DTC的病变更加广泛，40%～80%的患儿在诊断时已存在淋巴结转移，而成人为20%～50%，而且儿童患者中20%～30%存在远处转移[20]。尽管如此，小儿DTC的预后依然很理想，5年生存率达到95%～99%，20年生存率也达到90%左右[21]。国内也有文献对75例儿童DTC进行回顾性分析，结果显示儿童DTC具有双侧发生率高、淋巴结转移率高及预后较好等特点，5、10、20年生存率分别为100%、95.8%和94.4%[22]。由于儿童DTC相对稀少，目前还没有前瞻性随机临床试验来找出最佳的治疗方案。

儿童癌症组的外科专业委员会已发布了两项研究结果，推荐一旦确诊应行广泛切除手术。在一个早期队列研究的随访调查中，共83例患者，诊断时已出现远处转移，调查者发现他们的10生存率是100%，所有患者术后都接受了放射性碘治疗[23]。还有一个类似的研究，对象是年龄<18岁确诊为DTC的235例患者，结果显示只要未行甲状腺全切，就会增加甲状腺床局部复发的风险。对临床或影像学发现有淋巴结转移的患者行甲状腺次全切或全切加彻底的淋巴结清扫术，其获得的生存期和术前无淋巴结转移的患者是类似的[24]。

此外，甲状腺乳头状癌常为多灶性和累计双侧甲状腺，因此通常要求行甲状腺次全或全切，这种手术方式有利于术后放射性碘治疗和长期甲状腺球蛋白水平的监测。有资料也显示在成人患者，甲状腺次全切或全切术的复发风险明显低于腺叶切除，患者的生存期提高[25]。因此，目前有越来越多的共识认为儿童DTC应行甲状腺次全切或全切术，对临床或影像学发现淋巴结转移的，应行中央区淋巴结清扫[20]。值得注意的是，在当前所有的诊疗指南中几乎没有关于儿童DTC的系统性治疗方案，在重要的国际专业团体中仅有英国甲状腺协会提到儿童DTC治疗的一个广泛的共识，即“治疗的一般原则与成人相似”。

MTC起源于甲状腺滤泡旁C细胞。儿童年发病率为0.03/10000。MTC可散在发病或者是一系列家族性MTC综合征的一部分。在成人，散发的MTC占65%～75%，但在儿童人群散发的MTC是罕见的，且绝大部分确诊的儿童MTC是遗传性的[26]。遗传性MTC可作为家族性髓样癌独立发病，也可作为多发性内分泌腺肿瘤综合征(multiple endocrine neoplasia syndromes，MEN)的组成部分之一。MEN又分为MEN2A型和MEN2B型。MEN2A型包括MTC、垂体瘤、嗜铬细胞瘤和原发性甲状旁腺机能亢进等；MEN2B型包括MTC、嗜铬细胞瘤和黏膜神经瘤等。可见，它是MEN2两种表型中最主要的组成部分。而这些综合征都与酪氨酸激酶受体基因的选择性突变有密切的关系[27]。MTC患者(如父母和准父母)应该被告知该病有遗传的可能性，可酌情为他们提供遗传学检测和咨询服务。

随着人们对基因型-表型关系认识的深入，根据患者特异性的酪氨酸激酶受体基因突变，可以参照诊疗指南指导预防性甲状腺全切手术时机的选择。在2009年，美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)发布了有关MTC管理的循证医学指南[28]，根据MTC进展时间将基因突变分为A-D四个风险等级。D级的突变要求在1岁以内行预防性甲状腺切除，同时，ATA推荐A、B和C级的突变应在5岁之前行外科手术，达不到手术所需特定临床标准的除外。临床确诊的遗传性或散发性MTC患者，80%已存在同侧颈淋巴结转移，40%已有对侧转移[29]。在这种情况下，ATA指南建议行甲状腺全切加中央区颈淋巴结清扫，临床或影像学发现有明显的淋巴结转移的，还须行侧颈部淋巴结清扫[28]。

手术以后，患者要定期对疾病复发进行监测。疾病复发的生化指标包括血清降钙素重新升高，或者降钙素或癌胚抗原快速倍增。在手术部位或淋巴引流区出现可以感知的病变也提示疾病复发。对于疑似复发的病例，可行超声检查或行超声引导下细针穿刺细胞学检查证实。如果怀疑有颈部以外组织器官的转移，可行计算机断层扫描(和磁共振成像检查，尤其是肝脏)帮助诊断。

3 对小儿患者手术医师的要求

经过各种专业培训的外科医师，包括小儿外科医师、耳鼻喉-头颈外科医师、普外科医师和内分泌外科医师均可对小儿患者行甲状腺切除术。像成人患者一样，外科医师所做小儿甲状腺切除术的量与患儿的疗效有直接的剂量反应关系。有研究发现，外科医师的手术量，不管是对成人还是儿童患者，对患者疗效和预后的影响比他的具体专业要大得多[30]。高手术量的外科医师所致院内内分泌相关的并发症低于低手术量外科医师，小儿患者这些并发症的发生率比成人高1%～2%[31]。在一篇包括20多份系列病例报道共1800例小儿患者的文献综述中，分析结果发现高手术数量的甲状腺外科医师所做的手术，永久性喉返神经损伤和甲状旁腺功能减退的发生率是最低的[32]。其报道的并发症发生率的范围相当大，神经损伤的发生率为0%～40%，甲状旁腺功能减退的发生率为0%～32%[32]。这篇文章的作者呼吁：“所有的外科手术应该由高手术量的经验丰富的内分泌、小儿和头颈外科医师来操作”[32]。上述研究结果建议，外科医师要多进行手术操作以丰富他们的经验，给患者最佳的治疗和疗效。

已发布的诊疗指南，包括关于甲状腺结节和DTC的ATA管理指南以及美国国家综合癌症网在肿瘤方面的临床实践指南，明确承认外科医师的手术量对甲状腺切除术疗效的重要性[33-34]。ATA MTC管理指南提到外科医师的临床经验对小儿患者疗效的作用，强调儿童甲状腺切除比成人有更高的并发症发生率，由经验丰富的外科医师手术的患儿可获得更好的疗效[28]。

有报道证实，这些推荐规范已被一些有丰富小儿甲状腺切除手术经验的医疗机构采纳。这些报道强调了外科医师和医疗机构增加手术量的好处[35-36]。有高手术量的医疗中心更有可能对患儿的术前检查和术后护理有系统性的研究，而且会有专业的小儿和内分泌科医师的参与。近来，有人对多学科参与的团队合作的治疗进行了描述，但治疗效果的改善还有待证实[37]。

外科医师的手术量和经验似乎是小儿甲状腺切除术治疗效果和预后的最重要和最权威的预报器，它与外科医师的专业似乎没有多大关系。要成为一个高手术量、经验丰富的外科医师必须有一个多学科参与的团队力量作为支撑。甲状腺术后并发症对患儿的影响是尤为沉痛的，因为它们对患儿之后数十年身心的发展和生活的质量都会产生深远的影响。经验丰富的小儿外科医师、甲状腺外科医师、内分泌科医师、小儿科医师和患者的共同合作交流很可能使患儿的治疗效果和预后最佳化。

4 小 结

所有成人甲状腺外科疾病几乎均可在小儿身上发生。因小儿年龄小，身体各个系统发育还不完善，对药物、射线、手术等治疗手段的耐受能力差，且甲状腺对小儿各系统的发育起着至关重要的作用，所以在小儿甲状腺外科疾病的治疗上较成人有更高的要求。这就需要各个相关科室的密切配合，作出全面而精准的治疗方案，努力给孩子们一个健康的未来。

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