杨宏梅,王燕燕

(1.三峡大学第一临床医学院药剂科,宜昌 443003;2.湖北省宜昌市中心人民医院药剂科,宜昌 443003)

四逆汤的药理作用及其机制研究进展

杨宏梅1,2,王燕燕1,2

(1.三峡大学第一临床医学院药剂科,宜昌 443003;2.湖北省宜昌市中心人民医院药剂科,宜昌 443003)

四逆汤是《伤寒论》中著名方剂,在中医临床上已被广泛应用。随着医药学科的发展,对四逆汤的药理作用及作用机制的研究也逐渐深入。该文从四逆汤对心血管的作用、抗休克作用、对糖尿病并发症的作用、抗肿瘤作用、抗动脉粥样硬化作用、对神经系统的影响等药理作用及其机制进行综述,以期为以后的科研及临床应用提供帮助。

四逆汤;药理作用

四逆汤是汉代张仲景《伤寒论》中用于治疗少阴虚寒证的主方,由附子、干姜、甘草组成。具有温中祛寒、回阳救逆之效。在传统中医治疗中,常用于危急重症的治疗。近年来,随着现代医学及药理学技术的发展,四逆汤也被用于临床常见病及疑难病的治疗,并取得良好的效果。笔者就近年来有关四逆汤及加味四逆汤药理作用及其机制研究作一综述。

1 对心血管的作用

自古以来,四逆汤被公认为是温补心肾阳虚的代表方剂。现代临床研究显示四逆汤对改善心肌缺血-再灌注造成的损伤、治疗心力衰竭、对抗急性缺血性心肌梗死、增强心肌收缩力以及治疗冠心病、心绞痛方面具有良好的疗效。

心肌舒缩功能下降是导致心排出量不足,不能满足机体需要的重要原因,进而诱发心绞痛、冠心病及心力衰竭等,研究发现四逆汤含药血清能明显提高心肌收缩力。倪建新等[1]研究发现灌胃给予四逆汤后,含药血清能显著增强体外蛙心的心肌收缩力。其中末次给药后90 min,采血分离的血清对体外蛙心的作用最强,表明四逆汤能增强体外蛙心的心肌收缩力。心肌收缩性下降与心肌兴奋-收缩耦联障碍关系密切,心肌的兴奋是电活动,而收缩是机械活动,将两者耦联在一起的是钙离子(Ca2+),心肌细胞内Ca2+浓度的变化在心脏舒缩功能方面起着重要作用。四逆汤可通过抑制钙调磷酸酶-活化T细胞核因子3(CaN-NFAT3)信号转导通路,降低钙调磷酸酶活性,明显提高心肌细胞内的钙含量而起到抗心力衰竭的作用[2]。缺血后的心肌组织长期负荷易出现纤维化而进一步降低心肌收缩力,因此对抗心肌纤维化是预防心力衰竭进一步恶化的重要前提。廖火城等[3]利用背部皮下注射异丙肾上腺素5 mg·kg-1复制心肌纤维化大鼠模型,通过免疫组化法和实时-聚合酶链反应(real time-polymerase chain reaction,RT-PCR)法研究四逆汤对心肌纤维化大鼠Smad 2和Smad 7蛋白及基因表达的影响,研究表明四逆汤可以显著下调Smad 2和上调Smad 7蛋白及基因表达,从而达到抗心肌纤维化的作用。同时,在心肌缺血-再灌注时,也应减轻缺血-再灌注对心肌的损伤,缺血-再灌注心肌损伤发生机制主要与自由基的产生有关。大量自由基的产生,如一氧化氮(nitrogen monoxidum,NO)、氯自由基、甲基自由基等会破坏膜的正常结构,损伤肌纤维蛋白、破坏核酸及染色体,因此清除自由基可有效防治缺血-再灌注损伤。钱国强[4]以正交设计法筛选当归四逆汤中甘草酸、阿魏酸、芍药苷、肉桂酸4种单体抗心肌缺血-再灌注损伤大鼠心肌微血管内皮细胞损伤的最佳组合:甘草酸50 mg·kg-1,阿魏酸400mg·kg-1,芍药苷100 mg·kg-1,肉桂酸400 mg·kg-1,并且发现其抗心肌缺血-再灌注损伤的机制是通过增强内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)蛋白磷酸化,激活eNOS/NO信号通路,并上调eNOSmRNA的表达,下调诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)mRNA和iNOS蛋白的表达,调节缺血-再灌注损伤模型中微血管内皮细胞损伤功能来实现的。蔺建军[5]以急性心肌梗死大鼠模型为研究对象,探讨四逆汤抗大鼠急性心肌缺血动态药理效应,结果显示四逆汤可显着降低急性心肌梗死大鼠模型血浆中肌酸激酶(creatine kinase,CK)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的含量,同时可提高血浆中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)的活性。表明四逆汤能够有效地清除氧自由基,减少自由基损坏性因子,减轻脂质过氧化反应,减少心肌酶的释放,改善缺血心肌的灌流,对大鼠缺血心肌具有积极明显的保护作用,并且通过各组间相关分析显示,降低炎性因子TNF-α含量也是四逆汤抗心肌缺血的重要机制之一。在临床试验中,朱晨[6]通过128例临床样本比较四逆汤与阿魏酸钠治疗冠心病心绞痛的疗效。四逆汤治疗后的心电图显示:缺血段下移,治疗后T波超过50%变浅或上升＞0.1 mV,心绞痛的发作次数较治疗前缩减至50%～90%,心绞痛症状及体征基本消失;四逆汤组射血前期/左室射血期、心输出量和左室射血分数值远远优于对照药物阿魏酸钠组,并且整个治疗过程未出现明显不良反应,治疗总有效率亦明显提高,表明四逆汤可明显抑制冠心病心绞痛的发作且能改善心功能状况。

2 抗休克作用

四逆汤是《伤寒论》中回阳救逆的著名方剂,厥阴病之表热里寒、下利、大汗、手足厥冷等,均可使用四逆汤治疗。多项临床及药理研究亦表明,四逆汤对多种休克具有一定的治疗作用,其作用机制相关的药理研究主要集中于改善微循环、纠正下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)轴的抑制状态、促进内皮细胞释放前列环素(prostacyclin,PGI2)、抑制细菌移位等方面。

休克是一种或多种原因诱发的组织灌注不足所导致的临床综合征,按其病因分类可分为过敏性休克、感染性休克等。休克的治疗原则上应尽早去除病因、迅速恢复有效循环血量、纠正微循环障碍、增强心肌功能,恢复人体正常代谢。代蓉等[7]通过皮下注射10 mg·kg-1皮质酮造成HPA轴抑制大鼠模型,在HPA轴抑制模型基础上皮下注射脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)4 mg·kg-1造成感染性休克模型,观察四逆汤对感染休克小鼠休克前后血压变化。研究发现,给予四逆汤后,大鼠平均动脉压下降率显著低于模型对照组(P＜0.05),与阳性药物地塞米松相当。其作用机制与改善HPA轴抑制大鼠肾上腺被膜皱缩,球状带细胞、束状带细胞体积缩小、数目减少,胞质内脂滴空泡增多的状况有关。陈兰英等[8]通过定血量放血的方法建立失血性休克模型,研究四逆汤对失血性休克大鼠肠黏膜损伤及菌群移位药效学影响。结果显示,与模型对照组相比给予四逆汤后休克大鼠肠黏膜病理学改变得到显著改善,细菌培养计数、内毒素及D-乳酸含量显着减少,血浆总一氧化氮合成酶(t-NOS)显著减少,TNF-α有降低趋势。结果表明,四逆汤能够抑制肠道菌移位,减轻肠黏膜损伤,其作用机制可能与抑制t-NOS,TNF-α有关。葛迎春等[9]体外培养家兔血管内皮细胞,用125I标记6-酮-PGF1α浓度的放射免疫方法,在低氧条件下,测定四逆汤对内皮细胞释放的前列环素代谢产物6-酮-PGF1α的含量的影响,结果显示在病理状态下,四逆汤对内皮细胞释放PGI2表现出良好的配伍增效关系,从而对休克状态下PGI2产生减少有一定的改善作用。由此可见,四逆汤抗休克作用主要与恢复有效循环(升高血压)、去除病因(减轻感染)、改善微循环有关。

3 对糖尿病并发症的作用

糖尿病的周围神经病变是糖尿病最常见的并发症之一,起病隐匿,进展缓慢,临床表现不一,处理较为困难。近年来有关研究报道了当归四逆汤对治疗糖尿病周围神经病变有着良好的疗效。

目前,当归四逆汤治疗糖尿病周围神经病变的研究多停留于临床观察,商铁刚等[10]通过计算机检索1970年至2010年间当归四逆汤与西药治疗糖尿病周围神经病变的有效性的相关文献,纳入临床随机对照试验10篇,共有患者759例。结果表明:在临床总有效率方面,当归四逆汤与甲钴胺(商品名:弥可保)比较[RR=1.35,95%CI(1.19,1.54)],差异有统计学意义。表明当归四逆汤单用或与其他西药联用比单用西药在临床总有效率上有一定优势。张雪英等[11]将58例患者按随机法分为对照组和治疗组。对照组予以胰岛素治疗及饮食控制运动锻练治疗,治疗组加用当归四逆汤。4周后对两组临床症状积分及踝肱指数进行比较。结果发现治疗组的临床症状积分较对照组有明显改善(P＜0.05),证实当归四逆汤对改善糖尿病下肢血管病变患者的临床症状,提高生活质量,有较好的效果,优于单纯进行西医治疗者。李旭[12]将68例患者分为对照组和治疗组,对照组给予维生素B1和维生素B6各100 mg,肌内注射,治疗组在对照组的基础上加用加味当归四逆汤,在给药15 d后通过观察腱反射、膝反射、自觉证状、腓总神经、胫神经、腓浅神经传导速度、血液流变学指标,血、尿、便常规及肝、肾功能,不良反应等指标,评价加味当归四逆汤联合西药治疗糖尿病周围神经病变的疗效。结果发现,加味当归四逆汤联合西药治疗糖尿病周围神经病变优于单纯西药治疗,能改善降低血液流变学指标,改善血管内皮功能及神经营养,未见明显不良反应,安全、有效,有临床推广及科学研究价值。房显辉等[13]选取80例糖尿病患者,在糖尿病基础治疗同时,给予口服当归四逆汤,以甲钴胺片为对照药物,通过总有效率、神经传导速度、血液流变学、红细胞醛糖还原酶活性(RBC-AR)、钠钾泵(Na+-K+-ATPase)的指标分析,发现当归四逆汤治疗前后血中呈现RBC-AR明显下降,Na+-K+-ATPase明显上升(P＜0.05),与对照组治疗前后RBC-AR、Na+-K+-ATPase比较,差异有统计学意义(P＜0.05),表明当归四逆汤能影响多元醇通路,有效改善糖尿病周围神经病变的代谢紊乱,对糖尿病周围神经病变治疗有显著疗效。而当归四逆汤改善糖尿病周围神经病变的其他机制仍有待研究。

4 抗肿瘤作用

现代中医肿瘤学的研究认为“阳虚毒结”是肿瘤发生发展过程中的一个重要机制,四逆汤作为温阳法的代表方,对Hepa1-6肝癌细胞、Lewis肺癌细胞、S180鼠肉瘤细胞株等具有明显的抑制作用,并且对化疗期间免疫系统亦具有一定的保护作用。

目前抗肿瘤药物主要通过诱导肿瘤细胞凋亡、细胞毒作用、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞的侵袭和转移而发挥抗肿瘤作用。而四逆汤抗肿瘤作用主要是通过提高宿主免疫力、抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡实现的。陈嘉璐等[14-15]利用细胞培养技术、四甲基偶氮唑盐[3-(4,5)-dimethylthiahiazo(-z-y1)-3,5-diphenytetrazoliumromide,MTT]法、整体小鼠移植瘤实验等从整体及细胞水平评价四逆汤对肝癌细胞增殖的抑制作用,结果发现四逆汤治疗后,肝癌荷瘤小鼠体质量无明显下降,胸腺指数与化疗小组比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。四逆汤对小鼠肝癌实体瘤生长抑制率大于30%,单纯从抑瘤率来看,中西结合组更具优势。四逆汤对Hepal-6肝癌细胞的抑制作用在浓度50 mg·kg-1达到最大,浓度增加,作用变化不大,对Hepal-6肝癌细胞的抑制率＞88%,并且能阻滞肝癌细胞于G2/M期。通过Tunnel法检测细胞凋亡、Western blot测定p53蛋白的表达,表明四逆汤对肝癌的抑制作用以及降低肿瘤恶性程度的作用与上调肝癌组织p53蛋白的表达,促进肝癌细胞凋亡有关。文志勇等[16]以S180荷瘤小鼠为载体,通过肿瘤质量、荷瘤小鼠细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte,CTL),自然杀伤(natural kill,NK)细胞杀伤活性以及荷瘤小鼠血中白细胞介素(interleukin,IL)-23、TNF-α含量评价四逆汤抗肿瘤的作用。研究发现四逆汤70%醇提物组与复方环磷酰胺组在瘤重抑制率方面差异无统计学意义(P＞0.05);四逆汤70%醇提物组小鼠CTL细胞活性及NK细胞杀伤活性明显高于模型对照组(P＜0.05),四逆汤组中IL-23和TNF-α含量亦明显高于模型对照组,表明四逆汤能明显提高荷瘤小鼠的免疫功能。高静东等[17]采用正交设计确定四逆汤中附子、干姜、炙甘草的不同配伍,将Lewis肝癌小鼠分为17组,连续15 d给予四逆汤,通过抑瘤率、肺表面转移瘤结节数、血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)变化研究四逆汤对Lewis细胞抑制作用的影响。结果表明四逆汤抗肺癌机制与抑制Lewis肺癌小鼠肺表面转移瘤结节数,降低血清中VEGF的表达有关。并且当四逆汤中附子、干姜、炙甘草以3∶1∶6的比例配伍时对Lewis肺癌小鼠细胞增殖抑制最明显。

5 抗动脉粥样硬化作用

动脉粥样硬化是导致心脑血管疾病的重要危险因素,是危害人类身体健康及生活质量的主要疾病之一。目前关于四逆汤抗动脉粥样硬化的研究主要集中在氧化损伤方面。

陈选等[18]通过高脂饲料喂养及免疫损伤法建立兔高脂血症并发动脉粥样硬化模型,以阿托伐他汀为阳性对照,运用原位杂交法检测四逆汤对兔动脉粥样硬化斑块中基质金属蛋白酶(matrixmetallo proteinases,MMP)-2和MMP-9 mRNA表达的影响。结果显示四逆汤各剂量组和阿托伐他汀组动脉粥样硬化斑块中MMP-2、MMP-9 mRNA的表达明显低于模型对照组(P＜0.05),表明四逆汤各剂量组和阿托伐他汀组均能清除氧自由基及抑制脂质过氧化反应,抑制兔动脉粥样硬化斑块中MMP-2、MMP-9 mRNA的表达,从而达到稳定动脉粥样硬化斑块的作用。黑子清等[19]研究也显示四逆汤可显著降低动脉粥样硬化新西兰大耳白兔小主动脉斑块面积与及厚度,降低血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglycerides,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoprotein cholesterol,LDL-C)、载脂蛋白B(apoB),降低MDA的含量,与模型对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。黄河清等[20]运用喂饲高脂饲料造家兔实验性动脉粥样硬化模型,通过分析各组主动脉粥样斑块面积、脂代谢及血管内皮氧化损伤指标,如SOD活性、MDA含量、NO含量、内皮素(endothelin,ET)浓度,比较四逆汤与维生素E抗血管内皮功能氧化损伤与防治家兔实验性动脉粥样硬化的作用。结果表明:四逆汤中剂量与大剂量治疗组则能显著提高血浆SOD活性、血清NO含量,降低血浆MDA含量和血浆ET浓度(P＜0.05),维生素E组虽能降低血浆ET浓度和血浆MDA含量,提高血清NO含量,但对血浆SOD活性无影响。研究显示四逆汤对实验性动脉粥样硬化抗血管内皮的氧化损伤、减轻主动脉脂质斑块的综合作用优于抗氧化剂维生素E。

6 对神经系统的影响

四逆汤有明显的抗大脑老化及抗氧自由基作用,对学习记忆能力的改善以及精神病的治疗有着积极的作用。

李建华等[21]通过腹腔注射硝普钠后反复夹闭及再通双侧颈总动脉复制血管性痴呆大鼠模型。连续给予四逆汤28 d后进行Y-迷宫、水迷宫实验对大鼠进行行为学检测,并进行脑组织中NOS,NO含量及谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)活性的测定。结果发现:四逆汤组与模型对照组比较错误反应次数明显减少,全天总反应时间明显缩短(P＜0.05),潜伏期和总路程均缩短。四逆汤组与模型对照组比较大脑皮质及海马区NOS和NO的含量显著下降(P＜0.01),GSH-Px活性明显升高(P＜0.01)。研究表明四逆汤改善血管性痴呆大鼠大脑功能的机制可能与提高脑组织GSH-Px活性,降低NOS及NO含量,增强抗氧化能力有关。张鹏等[22]探讨四逆汤含药血清治疗早老性痴呆的作用机制,结果提示四逆汤含药血清能够改善快速老化小鼠(SAM-P/8)的学习和记忆能力,减少早老性痴呆模型小鼠的包涵体数量,增加大脑皮质及海马区神经生长因子(nerve growth factor, NGF)的含量,对早老性痴呆具有较好防治作用。丁德正[23]从中医理论分析精神分裂症、分裂情感性精神病、强迫性神经症、隐匿性忧郁症以及脑外伤性精神病的病例,认为当归四逆汤养血通脉,温经散寒,对血虚寒凝,血脉不畅之精神疾病效果显著。

7 其他

四逆汤对改善硬皮病症状、提高抗缺氧及抗寒能力、镇痛等方面也具有明显的作用。

王振亮等[24]在小鼠背部皮内注射200 mg·kg-1博来霉素溶液,每天1次,连续3周复制硬皮病模型,通过分析小鼠背部注射区皮组织中结缔组织生长因子(connective tissue growth factor,CTGF)和转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)的含量及病理结构探讨四逆汤抗硬皮病作用机制。结果显示,给予当归四逆汤后硬皮病小鼠胶原纤维排列较疏松,真皮层变薄,血管壁较薄,毛囊增加,脂肪层出现,炎性细胞明显减少,且CTGF和TGF-β的含量显著低于模型对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。研究表明四逆汤防治皮肤纤维化的作用与降低硬皮病小鼠皮肤组织中CTGF和TGF-β的含量有关。

范林乾等[25]给予小鼠灌胃四逆汤测定小鼠在常压缺氧条件下的存活时间和冰水持续游泳时间,并测定常压缺氧条件下小鼠血浆SOD活性,血浆MDA含量以及冰水游泳后小鼠血浆中NO和ET的含量。研究发现四逆汤都能提高小鼠耐缺氧和抗寒冷能力,其作用与阳性对照药诺迪康相当,而其机制与在常压缺氧条件下提高血浆SOD活力,降低MDA含量,减少自由基对肌体的损伤;在低温条件下,增加血浆中NO含量,减少ET含量,从而维持小鼠血压稳定有关。当归四逆汤在临床上还被用于治疗原发性痛经。

齐峰等[26]通过股部皮下注射己烯雌酚及缩宫素复制痛经模型大鼠,连续10 d给予四逆汤,以布洛芬缓释胶囊(商品名:芬必得)作为阳性对照,用放免法检测各组大鼠脾脏NK细胞活性和子宫内膜中PGE2和PGF2a含量。结果表明,四逆汤组与模型对照组比较,大鼠脾脏NK细胞活性差异有统计学意义(P＜0. 01),提示各治疗组均有提高大鼠NK细胞活性的作用;四逆汤可降低大鼠子宫内膜中PGE2a含量,并增加大鼠子宫内膜中PGE2含量,与模型对照组比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。研究显示当归四逆汤治疗原发性痛经的机制与提高脾脏NK细胞活性、降低子宫内膜中PGE2a含量和增加PGE2含量的作用有关。

8 结束语

综上所述,虽然四逆汤具有多种药理活性,有较高的药用和保健价值,但在临床应用时,仍应严格遵循中医辩证施治的原则,以促进四逆汤的合理应用,减少药物不良反应。同时,应进一步加强对四逆汤药理作用的机制研究,如对糖尿病周围神经病变的药理作用机制等。随着中药药理学的不断发展及药理与植化研究的有机结合,对四逆汤的药理研究将逐步深入到分子、细胞、亚细胞、基因水平,将为临床应用提供重要参考,也将进一步拓宽四逆汤的临床应用范围。

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DOI 10.3870/yydb.2014.10.026

R289

A

1004-0781(2014)10-1348-05

2013-09-26

2013-12-19

杨宏梅(1972-),女,湖北宜昌人,主管药师,学士,主要从事中草药化学。电话:0717-6487925,E-mail:YangHMei2012@163.com。

王燕燕(1964-),女,湖北宜昌人,主任药师,硕士生导师,博士,主要从事中药药效学、医院药学研究。电话: 0717-6487741,E-mail:wangyy1001@163.com。