邓平兰 综述，韦 红 审校（重庆医科大学附属儿童医院，重庆40004）

新生儿硬肿症（sclerema neonatorum，SN）[1-2]也称为新生儿寒冷损伤综合征（neonatal cold injury syndrome）或新生儿冷伤（cold injury），是新生儿期常见临床综合征之一，多发生在寒冷季节或并发于重症感染、颅内出血、窒息缺氧、早产及低出生体质量儿，主要表现为低体温、皮肤硬肿及多脏器功能损害。临床上按皮肤硬肿面积占全身百分数分为轻、中、重度，且硬肿面积与病情及预后关系密切，各器官功能损害越大，病情越重，病死率越高。硬肿多为对称性，包括皮脂硬化和水肿两种变化，累及的多发部位顺序是小腿、大腿外侧、整个下肢、臀部、面颊、上肢乃至全身，其中以小腿和大腿外侧较易发生。SN 约95%发生在产后48 h 内，多发于产后7 d 内的早产儿。严重低体温、SN 可继发肺出血、弥散性血管内凝血（DIC）及多器官功能衰竭而致死，病死率可高达13.8%～37.7%[3]，是新生儿危重症之一。

该病发病机制是多方面的。首先，新生儿体温调节中枢发育不成熟，体表面积相对较大，且皮下脂肪中饱和脂肪酸含量高，易发生凝固，棕色脂肪储存不足，导致失热大于产热。其次，各种致病因素致交感神经兴奋，儿茶酚胺（CA）增多，外周小血管收缩，皮肤血流量减少，致微循环障碍；组织缺氧，毛细血管壁受损，可释放出凝血活酶，纤维蛋白原合成增多，红细胞表面电荷密度降低，相互排斥减弱而易于聚集，综合作用可引起DIC 或出血倾向（如肺出血）；同时，也导致大量氧自由基（OFR）、脂质过氧化物（LPO）生成，超氧化物歧化酶（SOD）活性降低。再者，感染所致SN的机制目前尚不十分清楚，可能与感染时消耗增多、摄入不足、产热不足、感染中毒、体温改变（发热或低温）致能量代谢紊乱有关，致硬肿常是感染严重的指征，病死率高。寒冷损伤和并存的代谢紊乱、循环障碍等均可导致组织缺血、缺氧和代谢性酸中毒（过剩乳酸：血中乳酸、乳酸/丙酮酸比值）。近年来报道，SN 可能与神经、内分泌系统调节紊乱，水、盐代谢失调（如心房钠尿肽、肾素-血管紧张素Ⅱ和醛固酮系统）等有关。上述诸多因素可加重微循环障碍[1，4-7]。目前，治疗措施虽多，但针对中、重度SN 患儿有确切疗效的中药制剂报道还较少。丹参是目前临床常用的活血化瘀药物之一，已被广泛应用于心脑血管疾病的治疗[8]，且疗效肯定；同时，在治疗多种儿科疾病方面也取得了显著疗效，不良反应少[9]。因此，丹参制剂应用于SN 显示了广阔的前景。现将近年来相关文献报道综述如下。

1 丹参制剂及其药理作用

丹参为唇形科鼠尾草属的根茎，主产于安徽、河南及陕西等地。其主要活性成分为丹参酮A、丹参酮B、二羟丹参酮、3，4-二羟基苯甲醛及儿茶精等[8，10]。其主要功效为活血化瘀、凉血消痈、养血安神、调经止痛等。丹参能通过扩张外周血管，使血流增加，外周血流阻力指数降低，保护红细胞变形能力，从而改善微循环障碍及组织缺氧；能提高血小板中环磷酸腺苷（cAMP）水平，抑制血栓素A2（TXA2）合成，从而抑制血小板聚集及血栓形成；能减少脂质过氧化引起的生物膜损伤；通过对还原型辅酶Ⅱ耗损的抑制以及SOD 活性的提高，减少自由基，还可有效抑制急、慢性炎性反应。目前临床常用的丹参制剂和以丹参为主的复方制剂包括注射剂、片剂、胶囊剂、滴丸、颗粒剂及冲剂等多种形式，一些新的剂型也在不断出现，广泛应用于临床。祖国医学认为，SN 属“胎寒”、“血瘀”、“五硬”范畴，多见于早产、体弱儿，由于先天禀赋不足，阳气虚弱，或寒邪直中脏腑至脾、肾阳气损伤；阳气虚衰，不能温煦肌肤，孺润全身，营于四末，故身冷肢厥；阳虚则内寒，寒凝则气滞血瘀，致肌肤僵硬，肤色紫暗；严重者血络瘀滞，血不循经而外溢；阳气虚极，正气不支，直致阳气衰亡，可见气息微弱，全身冰冷，脉微欲绝之危症[11]。治疗的关键在于益气温阳，通经活血，这与西医的积极复温、改善微循环、清除OFR、抗凝的临床治疗原则是一致的。

2 临床应用

2.1 静脉用药 廖玲玲[12]用复方丹参注射液静脉滴注治疗98 例SN，结果显示，早期、足量静脉滴注丹参能有效改善微循环，减少肺出血、DIC 等严重并发症。王文亮等[13]用复方丹参液静脉滴注治疗SN 82 例，治疗组42 例治愈率（95.24%）高于对照组（80.00%），表明复方丹参注射液治疗SN 效果好，对缩短病程、逆转病情、防治并发症、改善预后及促进脏器功能恢复起到很好的作用。蔡晓玲[14]在西医治疗基础上加用丹参等中药治疗，观察组总有效率90.5%（29/42），未见明显的不良反应，显示了良好的安全性。李春爱[15]对60 例硬肿症早产儿的疗效观察表明，复方丹参注射液有预防作用，且对出凝血功能无影响（P＞0.05）。在汪培雄[16]进行的病例对照研究中，治疗组66 例患儿中药物不良反应发生率仅为3.03%（2/66），丹参治疗组疗效也明显优于对照组，可有效缩短病程、降低病死率，且不良反应轻微可控。

2.2 局部外用 由于新生儿皮肤薄嫩，渗透性好，可于硬肿处外用丹参局部按摩，使局部循环加快，药液经皮肤快速吸收，提高局部药物浓度，增强疗效。赵丽萍[17]对38 例SN 新生儿予复方丹参局部按摩治疗，结果显示，可加速按摩处血流灌注，改善组织缺氧，操作方法简单、方便、安全。郑雅琴[18]也进行了类似的病例对照研究，治疗组48 例患儿的有效率达97.35%，与对照组（27.50%）比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。且使用过程中无不良反应。陈玉芳[19]采用配制的复方丹参注射液、654-2 注射液、维生素E 胶丸混合液外敷患儿硬肿处包扎治疗，可使临床症状消失时间明显缩短，降低病死率。

2.3 联合其他用药 丹参不仅可以静脉滴注及局部外用治疗SN，而且联合其他药物治疗时可有协同作用，增强疗效。周新伟等[20]用复方丹参静脉滴注加维生素E 外敷按摩治疗硬肿症患儿，疗效观察结果显示，早期联合外用维生素E，能有效改善局部微循环及脂质过氧化反应的损伤。樊红敏等[21]报道，复方丹参注射液联合小剂量多巴胺治疗SN 可使患儿心搏出量增加，微循环改善，体温回升，皮肤硬肿、水肿减轻，防止机体重要脏器功能衰竭及休克、DIC、肺出血的发生。马玉香等[22]进行的病例对照研究结果显示，复方丹参注射液联合维生素E 外用可使临床症状消失时间明显缩短，降低病死率。金海珍[23]也进行了类似的病例对照研究，总有效率为97.83%，明显高于对照组（82.50%），且未出现1 例不良反应，认为该方法比较安全，简单易行。罗志英[24]用丹参联合多巴胺和多巴酚丁胺治疗SN 患儿102 例，治疗组52 例患儿中显效30 例，有效19 例，无效3 例，总有效率为94.2%，与对照组（74.0%）比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。表明联合应用多巴胺、多巴酚丁胺对增加心排出量、改善微循环及抗凝有显著效果，可提高治愈率，未发现明显不良反应。刘忠兴[25]采用复方丹参注射液联合低分子右旋糖酐注射液治疗90 例SN 患儿，疗效观察结果显示，联合应用2 种药物可通过扩充血容量，使已聚集的红细胞和血小板解聚，降低血液黏稠度，疗效显著，可缩短病程。钱柯[26]报道联合小剂量肝素治疗中、重度SN，治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），临床症状消失及住院时间均较对照组明显缩短，疗效满意，方法简便，未见明显不良反应，值得在基层医院临床推广应用。吴清岩[27]采用复方丹参注射液联合小剂量多巴胺、 酚妥拉明治疗50 例SN， 通过改善心肾功能，利尿消肿，阻断或减轻多器官功能衰竭，促进各脏器功能的恢复，提示联合用药有协同作用且缩短了复温、硬肿消退时间及患儿住院时间，提高了治愈率（89.28%）。李文清[28]联合应用丹参及山莨菪碱治疗SN 的病例对照研究结果显示，中、重度SN 患儿病死率明显降低，表明联用山莨菪碱对解除血管痉挛、改善血液循环、保护生物膜及促进组织代谢有显著效果， 可促进症状的改善，缩短病程，降低病死率，值得临床推广应用。

总之，丹参制剂早期、足量静脉用药或局部外用均能有效改善SN 患儿的临床症状，对缩短病程、防治并发症，降低中、重度SN 患儿病死率有显著作用；综合治疗有协同作用，可增强疗效，且安全、可靠、经济，值得临床进一步推广应用。

3 展望

近年来，随着卫生事业的发展及医疗条件和技术的提高，SN发病率较过去有所降低，同时，随着对其发病机制相关研究的不断深入，更多的焦点集中在寻找更有效地治疗中、重度SN 极其严重并发症的措施上，从而提高了患儿存活质量，降低了病死率。值得一提的是，SN 应用丹参制剂治疗是在积极复温、补充足够热量、纠正器官功能紊乱及抗感染等治疗的基础上进行的，应加强支持疗法，提高机体的反应状态，积极治疗原发病，只有这样，丹参制剂才能更好地发挥作用，故应给予重视。

为了更好地应用丹参制剂治疗SN，还应从如下几方面进行研究：（1）丹参制剂治疗SN 的报道仅见于小样本、小范围的研究，多中心、随机对照试验研究较少，使研究的说服力降低；应开展多中心、大样本、随机对照试验等较为成熟的研究，让丹参制剂治疗SN 拥有更有说服力的循证医学证据。（2）在已有的研究中鲜有相应的动物模型研究，应多开展动物模型研究，使丹参制剂治疗SN的作用机制更加有说服力。（3）关于丹参制剂治疗SN 相关严重并发症（如DIC、肺出血等）的研究甚少，还需进一步深入研究。（4）对治疗机制的研究应更深入，在研究中应用细胞信号转导、分子影像学、代谢组学、基因组学、蛋白质组学等前沿指标来阐明丹参制剂的治疗机制。（5）丹参制剂在临床应用中也有少数患儿出现皮疹、心悸、呕吐、腹泻等不良反应。因此，在新生儿的使用中仍需仔细观察有无相关不良反应，并严格遵守其配伍禁忌，出现不良反应时应立即停药并给予相应治疗。

[1] 邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕. 实用新生儿学[M].4 版. 北京：人民卫生出版社，2011：901-905.

[2] Zeb A，Rosenberg RE，Ahmed NU，et al.Risk factors for sclerema neonatorum in preterm neonates in Bangladesh[J]. Pediatr Infect Dis J，2009，28（5）：435-438.

[3] 刘玉生. 儿科学[M].3 版. 北京：人民卫生出版社，1994：56-57.[4] 曲云霞，薛辛东，张家骧. 正常及硬肿症新生儿的能量代谢变化及其临床意义[J]. 中华儿科杂志，1999，37（3）：155-158.

[5] 朱义芳，唐炯，罗俊，等. 微小RNA 与脂质代谢[J]. 中华心血管病杂志，2011，39（9）：872-875.

[6] Zeb A，Darmstadt GL.Sclerema neonatorum：a review of nomenclature，clinical presentation，histological features，differential diagnoses and management[J].J Perinatol，2008，28（7）：453-460.

[7] 郭铭玉，郭杰，高丽，等. 新生儿硬肿症出凝血功能的变化及其临床意义[J]. 中国实用儿科学杂志，2000，15（2）：95-96.

[8] 许亚萍，伍旭明. 丹参注射液治疗心血管疾病的研究进展[J].中国药业，2012，21（6）：90-91.

[9] 敬运龙. 复方丹参注射液在儿科的临床应用和不良反应[J].现代中西医结合杂志，2009，18（23）：2857-2859.

[10] 高学敏. 中药学[M]. 北京：中国中医药出版社，2007：321.

[11] 汪受传. 中医儿科学[M]. 北京：中国医药出版社，2002：17.

[12] 廖玲玲. 复方丹参注射液佐治新生儿硬肿症疗效观察[J]. 中国医药指南，2010，8（16）：124-125.

[13] 王文亮，李红. 复方丹参注射液治疗新生儿硬肿症82 例临床研究[J]. 湖南中医药大学学报，2011，31（6）：13-14.

[14] 蔡晓玲. 中西医结合治疗新生儿硬肿症疗效观察[J]. 中国中西医结合儿科学，2011，3（1）：79-80.

[15] 李春爱. 复方丹参注射液预防早产儿硬肿症的临床观察[J].承德医学院学报，2013，30（2）：133-134.

[16] 汪培雄. 丹参注射液治疗新生儿硬肿症66 例[J]. 中国药业，2013，22（4）：59-60.

[17] 赵丽萍. 复方丹参局部按摩治疗新生儿硬肿症的观察[J]. 医药论坛杂志，2008，29（12）：80-81.

[18] 郑雅琴. 复方丹参注射液局部涂抹按摩治疗新生儿硬肿症48 例的护理[J]. 解放军护理杂志，2009，26（23）：77-78.

[19] 陈玉芳. 高寒地区复方丹参、654-2、维生素E 联合治疗新生儿寒冷损伤综合征疗效观察[J]. 中国社区医师：医学专业，2012，14（1）：225-226.

[20] 周新伟，夏建新. 复方丹参与维生素E 联合治疗新生儿寒冷损伤综合征疗效观察[J]. 中国医学创新，2013，10（2）：48-49.[21] 樊红敏，余建明. 复方丹参注射液联合小剂量多巴胺治疗新生儿硬肿症60 例效果观察[J]. 实用临床医学：西安，2009，10（9）：89.

[22] 马玉香，房修椢. 复方丹参注射液与维生素E 联用方案治疗新生儿硬肿症的疗效评价[J].中国实用医药，2012，7（27）：181.[23] 金海珍.丹参注射液联合维生素E 治疗新生儿硬肿症20 例[J].中国中医药现代远程教育，2013，11（1）：28.

[24] 罗志英. 复方丹参注射液联合多巴胺和多巴酚丁胺治疗新生儿硬肿症临床观察[J]. 儿科药学杂志，2006，12（5）：35-36.

[25] 刘忠兴. 复方丹参注射液联合低分子右旋糖酐注射液治疗新生儿寒冷损伤综合征疗效观察[J]. 实用医学杂志，2008，24（6）：1072.

[26] 钱柯. 复方丹参注射液和小剂量肝素治疗新生儿硬肿症（中重度）疗效分析[J]. 中国实用医药，2008，3（22）：36-37.

[27] 吴清岩. 小剂量多巴胺、酚妥拉明联合复方丹参注射液治疗新生儿硬肿症疗效观察[J]. 中国社区医师：医学专业，2012，14（21）：205.

[28] 李文清. 丹参与山莨菪碱治疗新生儿硬肿症32 例疗效观察[J].中外妇儿健康：学术版，2011，19（3）：35-36.