蔡金 综述 黄全跃 审校

( 中南大学湘雅二医院心内科，湖南长沙410001)

心力衰竭是多种心血管疾病进展至终末阶段的一种临床综合征。因其居高不下的住院率及病死率，已然成为了全球急需解决的难题之一。现阶段已存在为数不少的生物标志物如脑钠尿肽(BNP)/ N 端脑钠肽原(NT-proBNP)、超敏C 反应蛋白(hs-CRP)等，基于对心力衰竭发生发展过程中不同病理生理机制的研究，又相继出现了一批全新的生物标志物，为心力衰竭的诊断、治疗、危险分层、预防、预后等方面提供了重要信息。现就一些新兴的心力衰竭生物标志物的相关研究进展及临床价值进行综述。

1 利尿钠肽

利尿钠肽家族主要包括心房钠尿肽、BNP 和C 型利钠尿肽，其中BNP 是临床上重要的心力衰竭生化标志物之一。BNP 最初是从猪脑内分离出的一种血管肽类物质，后来证实主要是在心室合成和分泌。BNP是一种神经激素，在心室容量负荷过重、心室张力增加等情况下可以触发B 型利钠肽前体裂解为有活性的BNP 和无活性的NT-proBNP［1］。BNP 具有利尿、扩张血管、利钠、降低交感神经兴奋性及肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性等作用，与心力衰竭的病理生理改变密切相关，BNP 不仅有助于诊断或排除心力衰竭，而且有助于预测心力衰竭患者的预后，是第一个被批准用于心力衰竭临床诊断的生物标志物。但BNP 半衰期短、合成和降解较快，而NT-proBNP 较BNP 的半衰期更长、更稳定，故更有利于临床检测，且NT-proBNP也能为心力衰竭的诊断、预后提供信息，一定程度上NT-proBNP 在预测心力衰竭患者发病率、病死率及再住院率方面优于BNP［2］，目前指南推荐BNP 和NTproBNP 均可用于心力衰竭的诊断［3］。此外，有研究表明对于老年心力衰竭患者，若合并急性感染，则NTproBNP/BNP 比值较单独运用NT-proBNP 或BNP 提供更多预后信息［4］。

中段脑钠肽原是反应血管状态的指标之一，对于急性心力衰竭的诊断，尤其是鉴别呼吸困难的患者，其诊断价值与BNP 和NT-proBNP 相当;中段脑钠肽原也有助于心力衰竭患者的预后判定及危险分层［5-6］，但目前尚无证据表明其可替代BNP 或NT-proBNP。

2 生长分化因子-15

生长分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)是转化生长因子-β 超家族成员之一。GDF-15 作为一种应激反应蛋白，其表达具有明显的组织特异性，生理条件下GDF-15 在大多数上皮组织和脑中高表达，而在心脏组织中几乎不表达，在缺血/再灌注损伤、缺氧、氧化应激、炎症反应等病理情况下，GDF-15 在心肌细胞的表达量显著上调，但是GDF-15 水平的变化缺乏心脏特异性［7］。因其在一定程度上起到保护心脏的作用，已成为近年来心血管领域研究热点之一。有研究报道急性心肌梗死患者循环血中GDF-15 水平增加，且受年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、NT-proBNP、心功能(Killip)分级、心肌梗死病史及肾小球滤过率的影响，GDF-15 水平越高，预后越差，是一个独立的预后指标［8］。对于心力衰竭患者，GDF-15也有一定价值。研究表明GDF-15 与心力衰竭的许多病理机制(神经体液机制、炎症、心肌细胞坏死及肾功能不全等)密切相关。慢性心力衰竭患者血中GDF-15 的水平高于正常值，且与年龄、肾功能、尿酸水平、BNP、高敏肌钙蛋白T、hs-CRP 独立有关，是心力衰竭患者强烈的预后指标之一［9］。目前GDF-15 作为新的临床生化标志物，有助于心血管疾病的诊断、治疗及预后。

3 基质裂解素2

基质裂解素2 (ST2)属于白介素(IL)-1 受体家族，ST2 基因编码两种形式的蛋白:跨膜蛋白形式(ST2L)和可溶性蛋白形式(sST2)，其中ST2L 的受体为IL-33，sST2 也可以与IL-33 结合，其为IL-33 的诱骗受体。当ST2L/IL-33 信号通路启动表现为抗心肌肥大、抑制心肌重构及减轻心室功能障碍起到保护心脏的作用，而sST2 则表现出相反的效应［10］。已有研究表明在急性心肌梗死的患者，心肌梗死后第一天血清中ST2 的水平急性升高，与肌酸激酶成正相关，与射血分数成负相关［11］。同样的，在严重心力衰竭患者的血清中ST2 的浓度明显升高，而且ST2 与传统危险因素进行对比分析后发现ST2 的水平和心力衰竭的分级(NHYA 分级)、左室射血分数、血肌酐清除率、BNP、NT-proBNP、C 反应蛋白(CRP)及冠状动脉粥样硬化的血管数量有关，其中与NT-proBNP 成正相关，而与年龄、体质量指数及肾功能无关［12］。ST2 也有助于心力衰竭的诊断。在PRIDE 研究中发现由于急性心力衰竭所致呼吸困难的患者比因其他原因所致呼吸困难患者血中的sST2 的浓度更高，左室收缩功能受损患者比无收缩功能障碍的患者ST2 的中位数水平更高，通过感受性曲线分析，对于急性心力衰竭的诊断ST2最佳的浓度分界线为0.2 ng/mL［13］。同时，ST2 是一个独立于BNP 和NT-proBNP 的心力衰竭强有力的预后指标。该研究发现1年后死亡患者较生存患者血中sST2 的水平更高，sST2 与心力衰竭患者1年后的死亡风险成剂量依赖关系［13］，并能和传统的生物标志物如NT-proBNP 等联合使用有助于心力衰竭患者的危险分层［14］。但ST2 特异性不高，故联合其他标志物比单独应用更有价值［15］。对于心力衰竭患者的治疗，ST2 也具有一定价值［16］。

4 正五聚体蛋白-3

正五聚体蛋白-3(pentraxin-3，PTX-3)，属于长链正五聚蛋白，是CRP 超家族成员之一。PTX-3 是一种早期炎症指标，但是不同于CRP 主要由肝脏产生，PTX-3 主要是由多种组织细胞如单核巨噬细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等在受到炎症刺激因子(如肿瘤坏死因子-α、IL-1β、脂多糖等)刺激后产生［17］。PTX-3 既可存在于人类正常心肌也可存在于肥大的心肌。正常人群中血浆PTX-3 浓度较低，而一旦在促炎介质作用下则迅速升高至峰值。PTX-3 可以和体内多种受体(补体1、成纤维生长因子2 等)结合，参与固有免疫、炎症反应、动脉粥样硬化、细胞凋亡、血管发生和修复等过程的调节。研究表明在急性冠状动脉综合征患者PTX-3 水平升高，且PTX-3 的水平和肌钙蛋白T 及心功能(Killip)分级密切相关，受糖耐量异常、高血压、高脂血症等心血管高危因素的影响，是预测急性心肌梗死患者3 个月全因死亡的独立指标［18］。在心力衰竭患者血浆中PTX-3 水平较正常人明显升高，而且能独立预测心血管事件的发生。Sermin 等通过对59 例心力衰竭患者与23 例健康人进行对照研究发现心力衰竭患者血PTX-3 与对照组，心功能Ⅰ～Ⅳ级(NYHA 分级)各组均存在差异，表现为心力衰竭组高于对照组，PTX-3 水平随心功能分级(NHYA 分级)增加而增加，故可认为PTX-3 与心力衰竭的严重程度具有一定相关性，同时也有助于心力衰竭患者的危险分层［19］。此外，PTX-3 独立于系统性炎症，与患者全因死亡率有关，虽然这种相关性在一定程度上受肾功能的影响，但PTX-3 较hs-CRP 和肿瘤坏死因子-α 能更好的预测心血管事件的发生［20］。

5 半乳凝集素-3

半乳凝集素-3(galectin-3)也称作巨噬细胞表面抗原-2、碳水化合物结合蛋白-35，是半乳凝集素家族的一员，是由活化的巨噬细胞产生的一种糖结合蛋白，可分布于细胞核和细胞质内，不仅参与肿瘤细胞的黏附、增殖、分化和转移等过程，也能诱导心肌成纤维细胞增殖，胶原沉积，参与心肌纤维化及炎症反应等心力衰竭的许多病理生理机制［21］。正常情况下，血浆中galectin-3 浓度较低，一旦发生某种病理改变如炎症等情况下，其浓度就会明显改变。Sharma 等［21］通过动物实验研究发现失代偿性心力衰竭的小鼠galectin-3的表达显著增加，而且galectin-3 在心力衰竭发生前已经发生了表达上调。Lok 等［22］对240 例NHYA Ⅲ级～Ⅳ级的心力衰竭患者研究显示galectin-3 与心力衰竭的严重程度、肾功能、年龄及体质量指数有关，与左室射血分数及心力衰竭的病因无关;同时，galectin-3能独立于其他已知的危险因素预测心力衰竭患者的左室重构，是一个强有力的预后指标［23］。近来有研究指出galectin-3 水平与正常人群中新发心力衰竭也存在一定关联［24］。

6 多配体蛋白聚糖-4

多配体蛋白聚糖-4(syndecan-4)蛋白是一种跨膜转运蛋白聚糖，属于硫酸乙酞肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglyean，HSPG)跨膜蛋白syndecans 家族，是一种具有组织特异性分布的Ⅰ型整合膜蛋白。Syndecan-4 主要由内皮细胞合成，主要表达于血管内皮细胞和平滑肌细胞，也广泛表达于上皮细胞、成纤维细胞、神经细胞等的原生质膜和基底膜中［25］。Syndecan-4 不仅调控多种信号转导通路，而且参与维持血管的粘弹性、通透性及血管壁的完整性，以及防止血管内容物的丢失及其对血管壁的浸润等环节，影响创伤愈合及血管组织发育过程;syndecan-4 可作为与生长因子结合的共受体，调节多种炎性介质，在炎性反应中发挥着重要的作用［25-26］。Syndecan-4 在动脉粥样硬化、心肌梗死等疾病中都有显著改变，在防止梗死后心脏破裂及功能失调方面起到一定作用［27］。Syndecan-4 水平受机械应力的调节，在心力衰竭患者血清中syndecan-4 浓度较正常人显著升高，随着NYHA 分级Ⅰ～Ⅳ级而增加，而且syndecan-4 的浓度与左室肥大及扩大的几何参数(左室后壁厚度，室间隔厚度)成正相关，与射血分数成负相关，与BNP、转化生长因子-1无明显相关性，不受体质量指数、性别及年龄的影响，是一个可以预测心力衰竭患者死亡及再入院的指标［28-29］。因目前缺乏大规模的临床研究，故syndecan-4 的临床价值还有待更多相关研究。

7 结语

近年来，基因组学及蛋白质组学等技术的应用进一步推动了心力衰竭生物标志物发展，不断涌现出新的生物标志物，目前研究显示这些新兴的标志物在心血管疾病的各方面存在相当价值，但仍需进一步研究;同时多标志物的联合应用已取得了一定进展，已成为未来研究的发展趋势之一。

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