华潞， 杜海燕， 牛云枫， 王志民， 陶永康， 闫丽荣， 樊朝美， 李一石

老年高血压性肥厚型心肌病和高血压左心室肥厚患者的比较研究*

华潞， 杜海燕， 牛云枫， 王志民， 陶永康， 闫丽荣， 樊朝美， 李一石

目的：比较研究老年高血压性肥厚型心肌病（HHCME）和高血压性左心室肥厚（HTN-LVH）患者的临床特点和血浆N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平。

方法： 入选HHCME患者47例为HHCME组， HTN-LVH患者44例为HTN-LVH组。以二维及多普勒超声心动图分别测定两组患者左心房内径（LAd）、左心室舒张末期内径（LVEDd）、室间隔厚度（IVST），左心室射血分数（LVEF），舒张期二尖瓣口E波流速（VE） 及A波流速（VA）等。用酶联免疫吸附法测定患者血浆NT-proBNP浓度。

结果：①HHCME组患者与HTN-LVH组患者比较，左心室舒张末期内径明显缩小（P＜0.001），室间隔厚度、左心室射血分数显著升高（P＜0.001），两组VE/VA差异无统计学意义 （P＞0.05）。两组患者左心房内径差异无统计学意义（P＞0.05）；②NT-proBNP水平在HHCME组显著升高（P＜0.01）。校正年龄、性别、高血压病史以及左心腔内经、室壁厚度及左心室收缩、舒张功能的影响后，HHCME组血浆NT-proBNP水平（1 317.19 fmol/ml）仍显著高于HTN-LVH组（526.19 fmol/ml），P＜0.01。

结论： HHCME患者血浆NT-proBNP水平明显高于HTN-LVH患者，预示HHCME患者预后较HTN-LVH患者差。血浆NT-proBNP水平可能有助于HHCME的鉴别诊断。

老年性； 高血压； 肥厚型心肌病； 左心室肥厚；N末端B型利钠肽原

Methods: Our work included 2 groups, HHCME group, n=47 and HTN-LVH group, n=44. Duplex Doppler echocardiography was performed to determine left atrial diameter (LAd), left ventricular end-diastolic dimension (LVEDd), interventricular septal thickness (IVST), left ventricular ejection fraction (LVEF), velocity of early diastolic period (VE) and velocity of end-diastolic period (VA) in mitral valve orif i ce. Plasma level of NT-proBNP was measured by ELISA. The above indexes were compared between 2 groups.

Results:① Compared with HTN-LVH group, HHCME group presented decreased LVEDd and increased IVST, LVEF, all P＜0.001. There were no signif i cant differences in VE/VAratio and LAd between 2 groups, all P＞0.05. ②Plasma level of NT-proBNP was higher in HHCME group, P＜0.01. With the adjusted age, gender, history of hypertension, LAd, IVST, left ventricular systolic and diastolic function, the level of NT-proBNP in HHCME group (1317.19 fmol/ml) was still signif i cantly higher than that in HTN-LVH group (526.19fmol/ml), P＜0.01.

Conclusion: The plasma NT-proBNP level was higher in HHCME patients than that in HTN-LVH patients which

indicated that HHCME patients may have worse prognosis. NT-proBNP might be helpful for differencing HHCME.

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:432.)

1985年Topol等[1]首次报道了21例临床特征不同于一般的高血压性心脏病和原发性肥厚型心肌病的老年高血压患者，并将其命名为老年高血压性肥厚型心肌病（HHCME）。表现为有长期高血压病史、无明确的心肌病家族史、好发于老年女性、临床症状无特异性。超声心动图表现为左心室重度向心性肥厚，以对称性、左心室流出道非梗阻多见；左心室腔径缩小；收缩功能超常，舒张功能明显减退。迄今，对HHCME尚无大规模的临床研究，其发病机制及病理生理学特点不明确，自然病程尚不明确，也尚未见到对HHCME患者脑钠素水平的研究。本文目的在于比较HHCME与高血压心肌肥厚的形态学及血液生化指标[血浆N末端B型利钠肽原（NT-ProBNP）]，以期有助于了解HHCME患者的预后及HHCME的临床鉴别诊断。

1 对象与方法

对象 2002-08至2006-08在阜外心血管病医院住院诊断的老年高血压性肥厚型心肌病（HHCME）患者47例为HHCME组，高血压左心室肥厚（HTNLVH）患者44例为HTN-LVH组。入选标准：（1）HHCME组[1]：①年龄≥60岁；②无心肌病家族史；③有高血压史；④超声心动图表现为重度左心室肥厚或非对称性心肌肥厚（左心室壁厚度≥1.6 cm，室间隔及左心室后壁厚度比值＞1.1），左心室腔径缩小；⑤排除瓣膜性心脏病、扩张型心肌病、限制型心肌病及先天性心脏病。（2）HTN-LVH组：①有长期高血压病史，高血压诊断标准符合2005年中国高血压防治指南；②超声心动图有明确左心室肥厚的证据，诊断符合美国超声心动图协会的标准[2]；③无继发性高血压，心脏瓣膜病，心肌病等其他原因引起的心肌肥厚。各组患者心功能（NYHA分级）均不超过Ⅱ级，肾功能指标均正常。

方法 血浆NT-proBNP浓度测定：受试者于清晨空腹抽取肘静脉血2 ml，置含有依地酸二钠抗凝试剂管中，2小时内离心（3 000 r/min，10 min）分离血浆，样品立即置-20℃保存，2天内用奥地利Biomedica公司生产的酶联免疫吸附法（ELISA）试剂盒和美国BIO-Tex，Elx800型全自动酶标仪检测血浆NT-proBNP浓度，严格按说明书操作，批内变异系数（CV）＜5%，批间变异系数＜9%，每次测定的标准曲线，NT-proBNP浓度与吸光系数的相关系数（r）均在0.995～1.000范围内，检测方法的各项质量指标及质控参数均在允许范围内。

超声心动图测定左心房室、室壁厚度及收缩、舒张功能指标：超声心动图指标检测采用美国HP-5500型M型、二维及多普勒超声心动图仪进行检查，探头频率2.5～3.5MHz。根据美国超声心动图协会推荐方法测量[2]。测量值均取3个心动周期的平均值。测定指标包括：左心室舒张末期内径（LVEDd）、室间隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPWT）、室间隔厚度/左心室后壁厚度（IVST / LVPWT）、左心室重量指数（LVMI）、左心室射血分数（LVEF）、舒张早期二尖瓣口E波流速(VE)、舒张末期二尖瓣口A波流速(VA)及E/A比值（VE/ VA）、左心房内径（LAd）。

统计学分析：应用SAS软件包。计量资料符合正态分布用均数标准差表示。符合正态分布的参数进行独立样本t检验，非正态分布资料的组间比较用非参数检验。计数资料比较用卡方检验。协方差分析方法分析NT-proBNP在两组间的差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

入选病例基本情况：HHCME组患者的平均年龄高于HTN-LVH组患者（P＜0.05），两组性别、身高、体重、心率、高血压史和最高血压组间比较差异无统计学意义，HTN-LVH组患者的诊室坐位血压显著高于HHCME组（P＜0.001）。表1

患者左心腔内经、室壁厚度及左心室收缩、舒张功能指标见表2。左心房、左心室内径及室壁厚度指标：HHCME组较HTN-LVH组左心室舒张末期内径明显缩小（P＜0.001）；而室间隔厚度、室间隔厚度/左心室后壁厚度、左心室重量、左心室重

量指数均高于HTN-LVH组（P均＜0.001）；两组左心室后壁厚度、左心房内径比较差异无统计学意义（P＞0.05）。左心室收缩、舒张功能指标： HHCME组左心室射血分数显著高于HTN-LVH组（P＜0.001）；HHCME组VE、VA、VE/VA与HTN-LVH组差异无统计学意义（P＞0.05）。

HHCME组与HTN-LVH组心肌肥厚程度（室间隔厚度、左心室后壁厚度、室间隔厚度/左心室后壁厚度、左心室重量指数）与高血压病史均无相关性（r=0.08～0.22，均P＞0.05）。

表1 入选病例基本情况

注： 1 mmHg=0.133 kPa。HHCME：老年高血压性肥厚型心肌病 HTNLVH：高血压性左心室肥厚

项目 HHCME组(n=47) HTN-LVH组(n=44) P值年龄(岁) 67.78±6.10 63.52±6.88 0.0049性别 (男/女) 29/18 24/20 0.4891身高 (cm) 162.75±6.99 165.73±7.48 0.0719体重 (kg) 70.31±9.84 70.68±12.50 0.8834心率 (次/分) 70.81±8.20 67.86±9.96 0.1593高血压史 (年) 11.0 (中位数) 10.0 (中位数) 0.5676收缩压最高值(mmHg) 180 180 0.7630舒张压最高值(mmHg) 109 105 0.7520诊室坐位收缩压(mmHg) 141.03±14.66 154.93±7.74 0.0001诊室坐位舒张压(mmHg) 81.92±10.97 94.77±3.28 0.0001

表2 两组患者心腔内径、室壁厚度及左心室收缩、舒张功能指标比较

表2 两组患者心腔内径、室壁厚度及左心室收缩、舒张功能指标比较

注：LAd：左心房内径 LVEDd：左心室舒张期末内径；IVST：室间隔厚度 LVPWT：左室后壁厚度 IVST/LVPWT：室间隔与左心室后壁厚度之比LVmass：左心室重量 LVMI：左心室重量指数 LVEF：左心室射血分数 VE：舒张早期二尖瓣口E波流速 VA：舒张期末二尖瓣口A波流速。余注见表1

项目 HHCME组(n=47) HTN-LVH组(n=44) P值心腔内径、室壁厚度LAd (mm) 40.23±6.88 37.98±3.98 0.0690 LVEDd (mm) 42.19±5.68 48.75±4.82 ＜0.0001 IVST (mm) 19.57±3.40 12.07±1.04 ＜0.0001 LVPWT (mm) 11.49±2.45 12.16±0.96 0.0918 IVST/LVPWT 1.78±0.51 1.00±0.11 ＜0.0001 LVmass (g) 322.04±86.91 261.85±67.81 0.0037 LVMI (g/m2) 188.95±48.73 148.51±35.22 0.0002左心室收缩、舒张功能LVEF (%) 72.28±8.83 64.75±7.01 ＜0.0001 VE(m/s) 0.78±0.25 0.72±0.22 0.9951 VA(m/s) 1.00±0.25 0.97±0.22 0.5391 VE/ VA 0.76±0.29 0.76±0.20 0.9946

血浆NT-proBNP水平：血浆NT-proBNP水平为非正态分布，经自然对数转换后呈正态分布。HHCME组NT-proBNP水平显著高于HTN-LVH组[(1 604.72±968.82) fmol/ml vs (530.70±164.91) fmol/ml, P＜0.001）]。HHCME组68%患 者NT-proBNP＞1 200 fmol/ml，而HTN-LVH组94%的患者NT-proBNP＜800 fmol/ml，无1例患者NT-proBNP＞1 200 fmol/ml。

协方差分析表明，消除了患者年龄、性别以及左心腔大小（左心房内径、左心室舒张期末内径）、左心室壁厚度（室间隔厚度、室间隔厚度与左心室后壁厚度之比、左心室重量指数）及左心室收缩（左心室射血分数）、舒张功能（VE/VA）对NT-proBNP水平的影响，HHCME对血浆NT-proBNP水平仍有非常显著的影响，即血浆NT-proBNP水平在HHCME组显著高于HTN-LVH组，分别为 1317.19 （1 087.33～1 595.65） fmol/ml vs 526.19（427.47～647.70）fmol/ml（P＜0.0001）。

3 讨论

HHCME的发病机制：早期研究认为HHCME具有与肥厚型梗阻性心肌病类似的大体形态学和血流动力学表现，可能具有相同的发病机制。但近期的分子学证据显示两者发病机制不同。HCM属家族性常染色体显性遗传性“肌小节疾病”[3,4]， 多数是由已知的18个致病基因中的某个基因发生突变引起[5]。高血压左心室肥厚是心脏压力负荷和（或）容量负荷过重而发生的一种代偿性反应，是一种继发性肥厚，最终使得室壁张力“正常化”。尚未有报道证实HHCME具有遗传性。大多数研究表明[6-8]：高血压性肥厚型心肌病是由于心肌在高血压等机械性引力、肾上腺素能神经体液因子和生长因子、局部和循环中肾素-血管紧张素系统的各种因子作用下，心肌细胞发生肥厚性改变和重塑的结果。Karam等[9]比较了表现为高血压性肥厚型心肌病及单纯肥厚型心肌病的两组患者，结果显示前组除了室壁较厚外，其它的临床和超声心动图表现两组极为相似，提示高血压不是主要病因，只是加重了心肌肥厚。本研究显示虽然两组高血压病史有差异，但HHCME心肌肥厚程度（室间隔厚度、左心室后壁厚度、室间隔与左心室后壁厚度之比、左心室重量指数）与高血压病史(r=0.08～0.22，均P＞0.05)无相关性；本研究发现虽然HHCME组血压水平与HTN-LVH组并无统计学意义，但是心脏大体形态学和收缩、舒张功能指标却存在显著性差异，亦表明高血压不是主要病因。因此，虽然目前亦不清楚HHCME这类患者是代表了高血压性左心室肥厚的一种不同类型还仅是肥厚性心肌病同时存在高血压病，其可能的机制是高血压不是HHCME的单一病因，高血压仅对某些基因发生特征性改变的潜在性心肌病个体发生了作用，即高血压使心肌肥厚迅速

加重表现为老年高血压性肥厚型心肌病，其原因在于：①HHCME患者大多数为轻、中度高血压，即高血压的程度与心肌肥厚程度无明显相关性；②在65岁以上的老年患者中，高血压的发生率大约为50%～70%，但HHCME的发病率相对较少；③高血压所致的心肌肥厚往往是对称的，而HHCME患者的心肌非对称性肥厚并不少见；④大多数高血压患者并不出现HHCME的典型改变即重度左心室肥厚、收缩功能超常及舒张功能明显受损。需要进一步开展针对HHCME发病机制及病理生理学特点的研究。

HHCME与血浆NT-proBNP水平：本组资料显示，HHCME组与HTN-LVH组相比，LVEF超常升高，但HHCME组患者血浆NT-proBNP水平却显著高于HTN-LVH组。已有研究表明左室肥厚程度、左心房内径及舒张功能障碍等影响NT-proBNP水平[9-13]。由于二组间患者年龄、性别、高血压史以及左心腔大小、左心室壁厚度及左室收缩、舒张功能存在差异或显著性差异，通过ANCOVA校正这些可能影响NT-proBNP水平的因素后，仍得到相同的结论，即血浆NT-proBNP水平在HHCME组显著升高。HHCME患者血浆NT-proBNP的异常升高难以用左室形态学改变及心脏收缩舒张功能异常来解释，极有可能是HHCME发病机制不同于HTNLVH，二组患者在BNP基因表达水平上存在差异，血浆NT-proBNP的异常升高可能是HHCME的特征性表现。NT-proBNP水平可独立预测老年人心衰以及心血管死亡，因而HHCME患者血浆NT-proBNP的异常升高也预示着这类患者的预后较HTN-LVH患者差[14,15]，该结论仍需长期的自然病程研究来证实。当前通过病史、常规超声心动图等手段鉴别HHCME及HTN-LVH有困难，而HHCME患者血浆NT-proBNP水平明显高于HTN-LVH患者，可能是HHCME的特征性表现，结合病史及心脏影像学等方法将有助于鉴别这二种疾病。当然，研究者们也正在积极探索应用新的影像技术来帮助疾病的鉴别，如利用超声背向散射技术（IBS）区别不同原因引起的心肌肥厚部分心肌的收缩和舒张功能。

总之，HHCME可能是一类发病机制、病理生理学特点不同于HTN-LVH或HCM的独立疾病，目前尚无定论[16]。要确定老年高血压性肥厚型心肌病是一个独立的临床疾病还是将其纳入肥厚型心肌病或高血压性左室肥厚的范畴，仍需要进行更深入的临床和基础研究。本研究对左心室舒张功能的评估仅采用VA/VE比值，而未用组织多普勒测量的a’/e’，也尚不足以完全排除两组左心室舒张功能不同对NT-proBNP的影响。由于本研究例数有限，还需加大研究群体进一步验证。

[1] Topol EJ, Traill TA, Fortuin NJ , et al. Hypertensive hypertrophic cardiomyopathy of the elderly. N Engl J Med, 1985, 312: 277-283.

[2] Shiller NB, Shah PM, Crawford M, et al. Recommendations for quantitation of the left ventricle by two-dimensional echocardiography. American Society of Echocardiography Committee on Standards, Subcommittee on Quantitation of Two-Dimensional Echocardiograms. J Am Soc Echocardiog, 1989, 2: 358-367.

[3]D'Amico A, Graziano C, Pacileo G, et al. Fatal hypertrophic cardiomyopathy and nemaline myopathy associated with ACTA1 K336E mutation. Neuromuscul Disord. 2006, 16: 548-552.

[4]Coats CJ, Elliott PM. Genetic biomarkers in hypertrophic cardiomyopathy. Biomark Med, 2013, 7: 505-516.

[6]杨春, 王爱玲. 肥厚型心肌病分子遗传学研究进展. 中国优生与遗传杂志, 2008, 16: 421-621.

[7]Lewis JF, Maron BJ. Elderly patients with hypertrophic cardiomyopathy: a subset with distinctive left ventricular morphology and progressive clinical course late in life. J Am Coll Cardiol, 1989, 13: 36-45.

[8]Shapiro LM. Hypertrophic cardiomyopathy in the elderly. Br Heart J, 1990, 63: 265-266.

[9]Karam R, Lever HM, Healy BP. Hypertensive hypertrophic cardiomyopathy or hypertrophic cardiomyopathy with hypertension ? A study of 78 patients. J Am Coll Cardiol, 1989, 13 : 580-584.

[10] Kim SW, Park SW, Lim SH, et al. Amount of left ventricular hypertrophy determines the plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide level in patients with hypertrophic cardiomyopathy and normal left ventricular ejection fraction. Clin Cardiol, 2006, 29: 155-160.

[11] Arteaga E, Araujo AQ, Buck P, et al. Plasma amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide quantification in hypertrophic cardiomyopathy. Am Heart J, 2005, 150: 1228-1232.

[12] Brito D, Matias JS, Sargento L, et al. Plasma N-terminal probrain natriuretic peptide: a marker of left ventricular hypertrophy in hypertrophic cardiomyopathy. Rev Port Cardiol, 2004, 23: 1557-1582.

[13]陈石, 乔树宾. 肥厚型心肌病左心室舒张功能障碍研究进展. 中国循环杂志. 2013, 28: 316-318.

[14] deFilippi CR, Christenson RH, Gottdiener JS, et al. Dynamic cardiovascular risk assessment in elderly people. The role of repeated N-terminal pro-B-type natriuretic peptide testing. J Am Coll Cardiol, 2010, 55: 441-450.

[15]孙涛, 李志忠, 张红菊, 等. 血清氮末端脑钠素原评价肥厚型心肌病预后的临床研究. 中国循环杂志, 2007, 22: 306-306.

[16] Gersh BJ, Maron BJ, Bonow RO, et al. 2011 ACCF/AHA Guideline for the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Developed in collaboration with the American Association for Thoracic Surgery, American Society of Echocardiography, American Society of Nuclear Cardiology, Heart Failure Society of America, Heart Rhythm Society, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol, 2011, 58: e212-260.

Comparative Study for the Patients of Hypertensive Hypertrophic Cardiomyopathy in Elder age and the Patients of Hypertensive Left Ventricular Hypertrophy

HUA Lu, DU Hai-yan, NIU Yun-feng, WANG Zhi-min, TAO Yong-kang, YAN Li-rong, FAN Chao-mei, LI Yi-shi. State Key Laboratory of Clinical Trial Research in Cardiovascular Drugs, Ministry of Health, Institute of
Cardiovascular Disease and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Objective: To compare the clinical characteristics and plasma level of N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) between the patients with hypertensive hypertrophic cardiomyopathy in elder age (HHCME) and the patients with hypertensive left ventricular hypertrophy (HTN-LVH).

Elder age; Hypertension; Hypertrophic Cardiomyopathy; Left ventricular hypertrophy; N-terminal pro-brain natriuretic peptide

2013-12-23）

（编辑：常文静）

“重大新药创制”科技重大专项—《心血管创新药物临床研究科技术平台建设》（2012ZX09303-008-001）

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 心血管病研究所 阜外心血管病医院 卫生部心血管药物临床研究重点实验室（华潞、王志民、闫丽荣、樊朝美、李一石）； 内蒙古医科大学附属医院（杜海燕、 牛云枫） ；中日友好医院（陶永康）

华潞 副主任医师 博士 主要研究方向心内科、临床药理 Email: ethannan@126.com 通讯作者：樊朝美 Email：fred_fan2004@yahoo.com.cn

R54

A

1000-3614（2014）06-0432-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.06.010