谭清澈，张家堂，邢小微，田成林，黄旭升，于生元

中枢神经系统感染是神经系统常见疾病之一，感染病原体包括病毒、细菌及真菌等，临床表现不一，严重者可遗留严重后遗症甚至发生死亡。但中枢神经系统感染又是可治疗性疾病，早期诊断及正确治疗可明显降低致残、致死率，达到完全治愈。近年来，由于抗生素滥用、各种病原体不断变异等原因，使其临床特征不典型，同时大部分病原体无法检测或难以检出，给中枢神经系统感染性疾病的诊断及鉴别诊断带来诸多困难[1]。在不能发现病原学证据时，脑脊液生化、常规检测结果对疾病的早期诊断及鉴别诊断意义重大。化脓性脑膜炎因其脑脊液外观浑浊、脑脊液白细胞数绝对值升高明显以及多核细胞比例增高等特征而较易诊断，但结核性脑膜炎、新型隐球菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎的早期鉴别诊断往往十分困难[2-4]。本研究对脑脊液、血浆氯化物含量及其比值进行统计学分析，以期探明以上指标在结核性脑膜炎、新型隐球菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎的诊断及鉴别诊断中的价值和意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象 解放军总医院神经内科2003年1月1日－2013年12月31日共收治中枢神经系统感染性疾病698例，根据纳入标准共纳入402例，其中结核性脑膜炎132例，新型隐球菌性脑膜炎47例，病毒性脑膜炎223例，以同期收治的中枢神经系统非感染类疾病359例作为对照组。纳入标准：①符合各类中枢神经系统感染的诊断[5]；②病例组患者发病7d内在解放军总医院同时行脑脊液及血浆检验。排除标准：对照组排除急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、中枢神经系统肿瘤、结缔组织病以及中枢神经系统脱髓鞘性疾病等引起脑脊液蛋白、糖、氯化物浓度变化的非感染性疾病。入选病例均签署知情同意书。

1.2 标本获得及检测 病例组患者均于发病7d内空腹采集静脉血，随即行腰椎穿刺术，收集脑脊液标本送检，行脑脊液常规、生化及血浆生化检测。建立数据库，分别录入病例组及对照组患者的一般资料、脑脊液常规及生化检测结果、空腹血浆氯化物检测结果。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行统计分析，分类资料采用χ2检验，计量资料进行方差齐性检验，方差齐应用两独立样本t检验，方差不齐应用秩和检验。绘制ROC曲线，取曲线上特异度与敏感度之和最大点作为最佳切点，所对应值取为最佳诊断或鉴别诊断界值，记录各指标的特异度及敏感度。同时计算脑脊液氯化物与脑脊液/血浆氯化物比值联合应用在中枢神经系统感染性疾病诊断和鉴别诊断中的特异度和敏感度。串联实验：脑脊液氯化物与脑脊液/血浆氯化物比值有一项符合诊断或鉴别诊断标准时，即认为诊断或鉴别诊断成立。并联实验：脑脊液氯化物和脑脊液/血浆氯化物比值均符合诊断或鉴别诊断标准时，才认为诊断或鉴别诊断成立。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 各组患者一般资料及脑脊液、血浆检验结果见表1。结核性脑膜炎组脑脊液氯化物、血浆氯化物、脑脊液/血浆氯化物比值明显低于对照组(P＜0.05)。新型隐球菌性脑膜炎组脑脊液及血浆氯化物明显低于对照组(P＜0.01)，脑脊液/血浆氯化物比值明显高于对照组(P=0.01)。病毒性脑膜炎组脑脊液氯化物及脑脊液/血浆氯化物比值与对照组比较差异无统计学意义，血浆氯化物低于对照组(P＜0.01)。结核性脑膜炎组脑脊液氯化物低于病毒性脑膜炎组(P=0.02)，血浆氯化物与病毒性脑膜炎组差异无统计学意义，脑脊液/血浆氯化物比值低于病毒性脑膜炎组(P=0.04)。新型隐球菌性脑膜炎组脑脊液氯化物与病毒性脑膜炎组比较差异无统计学意义，血浆氯化物明显低于病毒性脑膜炎组(P＜0.01)，脑脊液/血浆氯化物比值高于病毒性脑膜炎组(P＜0.01)。新型隐球菌性脑膜炎组脑脊液氯化物与结核性脑膜炎组比较差异无统计学意义，血浆氯化物明显低于结核性脑膜炎组(P=0.04)，脑脊液/血浆氯化物比值明显高于结核性脑膜炎组(P＜0.01)。

2.2 脑脊液、血浆氯化物含量及其比值对中枢神经系统感染性疾病的诊断价值 结核性脑膜炎组脑脊液氯化物＜120.15mmol/L、血浆氯化物＜101.75mmol/L均有中等诊断价值(曲线下面积分别为0.835、0.716)，脑脊液/血浆氯化物比值＜1.164诊断价值稍低(曲线下面积为0.653)。脑脊液氯化物联合脑脊液/血浆氯化物比值对结核性脑膜炎进行诊断时，并联实验敏感度为0.970，串联实验特异度为0.876。

表1 病例组与对照组一般资料及脑脊液、血浆检验结果Tab.1General information, cerebrospinal fluid and plasma results of patients

新型隐球菌性脑膜炎组脑脊液氯化物＜121.70mmol/L、血浆氯化物＜101.45mmol/L及脑脊液/血浆氯化物比值＞1.200均有中等诊断价值(曲线下面积分别为0.731、0.840、0.745)。脑脊液氯化物联合脑脊液/血浆氯化物比值对新型隐球菌性脑膜炎进行诊断时，并联实验敏感度为0.942，串联实验特异度为0.916。

病毒性脑膜炎组脑脊液氯化物以及脑脊液/血浆氯化物比值均无诊断意义，血浆氯化物＜101.65mmol/L有诊断意义，但诊断价值较低(曲线下面积为0.573，表2)。

表2 脑脊液、血浆氯化物含量及其比值对中枢神经系统感染性疾病的诊断价值Fig.2Significance of the content of cerebrospinal fluid chlorides, plasma chlorides and ratio of cerebrospinal fluid to plasma chlorides in early diagnosis of central nervous system infections

2.3 脑脊液、血浆氯化物含量及其比值对中枢神经系统感染性疾病的鉴别诊断价值 结核性脑膜炎组与病毒性脑膜炎组鉴别诊断时，脑脊液氯化物＜120.50mmol/L、血浆氯化物＜102.50mmol/L以及脑脊液/血浆氯化物比值＜1.165支持结核性脑膜炎诊断，其中脑脊液氯化物及脑脊液/血浆氯化物比值对鉴别诊断价值较高(曲线下面积分别为0.763、0.715)。脑脊液氯化物联合脑脊液/血浆氯化物比值对两者进行鉴别诊断时，并联实验敏感度为0.922，串联实验特异度为0.873。新型隐球菌性脑膜炎组与病毒性脑膜炎组鉴别诊断时，脑脊液氯化物＜121.75mmol/L、血浆氯化物＜99.30mmol/L以及脑脊液/血浆氯化物比值＞1.179支持新型隐球菌性脑膜炎诊断。脑脊液氯化物联合脑脊液/血浆氯化物比值对两者进行鉴别诊断时，并联实验敏感度为0.923，串联实验特异度为0.798。结核性脑膜炎与新型隐球菌性脑膜炎组鉴别诊断时，脑脊液氯化物对鉴别诊断无意义，血浆氯化物＜100.05mmol/L以及脑脊液/血浆氯化物比值＞1.166支持新型隐球菌性脑膜炎诊断，脑脊液/血浆氯化物比值有中等诊断价值(曲线下面积为0.826)，血浆氯化物诊断价值稍低(曲线下面积为0.676，表3)。

表3 脑脊液、血浆氯化物含量及其比值对中枢神经系统感染性疾病的的鉴别诊断价值Fig.3Significance of the content of cerebrospinal fluid chlorides, plasma chlorides and ratio of cerebrospinal fluid to plasma chlorides in differential diagnosis of central nervous system infections

3 讨 论

在中枢神经系统感染性疾病的临床诊治过程中，脑脊液常规、生化及细胞学检测具有无可替代的作用。根据患者临床特点，结合脑脊液检查，临床医生可对中枢神经系统感染性疾病的病因进行初步判别，尽早经验性应用相应抗生素，最大程度提高治愈率，降低致残率及致死率。

血浆中多数离子进入脑脊液主要通过易化扩散，而氯离子进入脑脊液主要通过主动转运，需要依靠血-脑脊液屏障的主动转运蛋白，这也是脑脊液氯化物高于血浆氯化物的原因[6]。脑脊液中氯化物的含量与血浆中氯化物含量、脑脊液内消耗及氯离子转运蛋白的功能均相关。感染不同的病原体对脑脊液内氯离子的消耗及氯离子转运蛋白的影响均不同，因此脑脊液中氯离子浓度的变化亦不同。有研究表明脑脊液氯化物与血浆氯化物呈显著相关，脑脊液/血浆氯化物比值较单纯氯化物检测特异度高[8]，然而目前仅有少数针对脑脊液/血浆氯化物比值在中枢神经系统感染诊断中价值的研究[1,7-9]。

结核性脑膜炎典型表现为脑脊液压力增高、白细胞数增多、蛋白含量增高、糖及氯化物浓度降低[10]。本研究结果提示脑脊液氯化物及血浆氯化物在结核性脑膜炎组均降低，脑脊液氯化物降低更为明显。究其原因，可能与结核杆菌消耗、结核杆菌破坏氯离子转运蛋白、血-脑脊液屏障被破坏氯离子反渗入血以及血浆氯化物降低等多种因素有关。采用脑脊液氯化物联合脑脊液/血浆氯化物比值两项指标进行诊断时，串联实验可使灵敏度增加至0.970，并联实验可使特异度增加至0.876，两者联合可大大提高诊断的特异度或敏感度。结核性脑膜炎是重症肺外结核，致死致残率高，治疗延误是治疗无效的主要原因[11]。然而结核性脑膜炎需足剂量、长时程抗结核治疗，抗结核药物有较多副作用，误诊也会给患者带来极大的心理压力及延误原有疾病治疗。因此临床医生在未取得病原体检查结果时，应结合其他临床表现及指标，酌情选用以上指标的联合方式进行诊断。

新型隐球菌性脑膜炎是中枢神经系统最常见的真菌感染，常进行性加重，预后不良，死亡率较高。虽然通过墨汁染色可发现新型隐球菌，但常需多次墨汁染色才能检出[12]。因此在获得病原学证据之前根据脑脊液指标，结合病史及临床表现，及早予以倾向性诊断及针对性治疗十分重要。此前研究表明，大多数新型隐球菌性脑膜炎脑脊液氯化物下降[11,13-14]，与本研究结果一致，但忽略了血浆氯化物的变化。本研究显示，新型隐球菌性脑膜炎组血浆氯化物明显下降，其幅度超过脑脊液氯化物下降幅度。新型隐球菌性脑膜炎血浆氯化物下降明显，考虑主要与疾病本身消耗有关，亦可能与进食差、呕吐等相关。血浆氯化物下降幅度较脑脊液氯化物下降幅度大，导致脑脊液/血浆氯化物比值反而升高，其机制尚不明确，不排除为新型隐球菌感染对氯离子转运蛋白有一定正调节作用，或者样本量较小所致，仍需进一步研究证实。脑脊液氯化物及脑脊液/血浆氯化物比值联合应用诊断新型隐球菌性脑膜炎时，串联实验特异度为0.467，灵敏度为0.942，并联实验特异度为0.876，灵敏度为0.562。鉴于本病的高致残率及致死率，笔者建议临床采用联合应用并联实验提高诊断敏感度，同时参考临床表现、体格检查及其他检查检验结果，及早做出倾向性诊断。

病毒性脑膜炎组脑脊液氯化物及脑脊液/血浆氯化物比值均无明显改变，血浆氯化物稍降低，但ROC曲线下面积为0.669，诊断价值较低。其原因考虑与病毒对氯离子无明显消耗，且对血-脑脊液屏障氯离子转运蛋白无显著影响有关，也不排除为样本量较小所致。

关于其鉴别诊断价值，脑脊液氯化物下降幅度在结核性脑膜炎组及新型隐球菌性脑膜炎组明显大于病毒性脑膜炎组，血浆氯化物下降幅度在新型隐球菌性脑膜炎组明显大于结核性脑膜炎组以及病毒性脑膜炎组。更值得关注的是，脑脊液/血浆氯化物比值对三种疾病的鉴别诊断意义更大。本研究显示脑脊液/血浆氯化物比值在病毒性脑膜炎组无明显变化，在结核性脑膜炎组呈下降趋势，而在新型隐球菌性脑膜炎组呈升高趋势，根据ROC曲线，其最佳切点值为1.165～1.166，当脑脊液/血浆氯化物比值＜1.165时，提示为结核性脑膜炎，＞1.166时提示为隐球菌性脑膜炎。不同病原体感染脑脊液氯化物与脑脊液/血浆氯化物比值变化趋势不同的原因分析如下：①各种病原体对血-脑脊液屏障的氯离子转运蛋白功能的调节不同，可能为正调节、无影响或负调节；②各种病原体对脑脊液中及血浆中氯化物消耗情况不同；③各种病原体对血-脑脊液屏障通透性改变的影响不同。

综上所述，中枢神经系统感染性疾病早期，在缺乏病原学证据的情况下，脑脊液氯化物及血浆氯化物检测有十分重要的价值，尤其脑脊液/血浆氯化物比值，其鉴别诊断价值值得重视。因此，根据以上初步结论，结合临床表现和影像学特点，可对中枢神经系统感染性疾病尽早作出倾向性诊断，给予经验性治疗，以尽最大可能提高治愈率，减少致残率及致死率。

[1]Zhang WH. Application of antibiotics in patients with central nervous system infections[J]. Chin J Pract Intern Med, 2011,31(12): 980-983. [张文宏. 中枢神经系统感染 的抗菌药物应用[J]. 中国实用内科杂志, 2011, 31(12): 980-983.]

[2]Hristea A, Olaru ID, Baicus C, et al. Clinical prediction rule for differentiating tuberculous from viral meningitis[J]. Int J Tuberc Lung Dis, 2012, 16(6): 793-798.

[3]Zhu QH. Cryptococcal meningitis[J]. Chin J Prac Nerv Dis,2007, 10(2): 43-44. [朱秋红. 新型新型隐球菌性脑膜炎459例诊治分析[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2007, 10(2): 43-44.]

[4]Zhang B, Lv K, Bao J, et al. Clinical and laboratory factors in the differential diagnosis of tuberculous and cryptococcal meningitis in adult HIV-negative patients[J]. Intern Med, 2013, 52(14):1573-1578.

[5]Wu J, Jia JP, Cui LY. Neurology[M]. 2nd ed. Beijing: People's Medical Publishing House, 2005. 194-211. [吴江, 贾建平, 崔丽英. 神经病学[M]. 2版. 北京: 人民卫生出版社, 2005. 194-211.]

[6]Kuang PG. Drug therapy in diseases of the nervous system[M].2nd ed. Beijing: People's Medical Publishing House, 2008. 464.[匡培根. 神经系统疾病药物治疗学[M]. 2版. 北京: 人民卫生出版社, 2008. 464.]

[7]Yi J, Zhou Y, Mei YW. Tuberculous meningitis cerebrospinal

fluid analysis of clinical significance[J]. Chin J Microcirc, 2009,19(3): 47-48, 80. [易建, 周瑜, 梅元武. 结核性脑膜炎脑脊液分析的临床意义[J]. 微循环学杂志, 2009, 19(3): 47-48, 80.]

[8]Zhang F, Guo HZ. Significance of different ratio of cerebrospinal fluid to plasma protein, glucose and chlorides in differential diagnosis tuberculous meningitis and virus meningitis[J]. J Clin Neuro, 2011, 24(1): 18-20. [张峰, 郭洪志. 脑脊液与血浆的蛋白、糖、氯化物不同比值鉴别诊断结核性脑膜炎与病毒性脑膜炎的意义[J]. 临床神经病学杂志, 2011, 24(1): 18-20.]

[9]Ramkissoon A, Coovadia HM. Chloride levels in meningitis[J].S Afr Med J, 1988, 73(9): 522-523.

[10]Hu J, Zhang JT, Lang SY, et al. Analysis of cerebrospinal fl uid from 167cases of tuberculous meningitis[J]. Med J Chin PLA, 2010,35(5): 580-583.[胡佳, 张家堂, 郎森阳, 等. 结核性脑膜炎167例脑脊液分析[J]. 解放军医学杂志, 2010, 35(5): 580-583.]

[11]Thwaites GE, Chau TT, Stepniewska K, et al. Diagnosis of adult tuberculous meningitis by use of clinical and laboratory features[J]. Lancet, 2002, 360(9342):1287-1292.

[12]Wang XG, Xu QH. A new type of cryptococcal meningitis: a report of 65cases[J]. Chin J Pract Intern Med, 2011, 24(5): 310.[王晓光, 徐启桓. 新型 隐球菌性脑膜炎65例临床分析[J].中国实用内科杂志, 2011, 24(5): 310.]

[13]Wang YC, He JY, Bu H, et al. Cryptococcal meningitis[J]. Chin J Contemp Neurol Neurosurg, 2013, 13(1): 16-23. [王云灿, 何俊瑛, 卜晖, 等. 新型新型隐球菌性脑膜炎[J]. 中国现代神经疾病杂志, 2013, 13(1): 16-23.]

[14]Wang YJ. Identify analysis of tuberculous meningitis with Cryptococcus neoformans meningitis cases[J]. Chin J Prac Nerv Dis, 2013, 16(5): 33-35. [王昱俊. 结核性脑膜炎与新型新型隐球菌性脑膜炎病例鉴别分析[J]. 中国实用神经疾病杂志,2013, 16(5): 33-35.]