高 晶 刘 超

局麻药中毒是临床的棘手问题，由于没有特异性的局麻药解毒剂，严重影响了临床治疗，因此寻找有效的局麻药解毒剂日益紧迫。近年来有关输注脂肪乳剂缓解局麻药心肌毒性的报道屡现[1]。但脂肪乳剂是作为胃肠道外高营养之用研制，并非针对局麻药的解毒而研究和生产，其成分非常复杂，很难确定其逆转局麻药毒性的药理机制；且因其有效成分含量低、效果差，临床所需剂量巨大，不但输注困难，短时间内大量输注还会造成过高能量摄入及高脂血症等不良反应。目前，高纯度纳米脂质体逆转局麻药心肌毒性反应的效果和机制的研究成为焦点，对此本文综述如下。

1 局麻药中毒的现状

局麻药广泛应用于椎管内麻醉和周围神经阻滞，其作用机制为阻滞细胞膜上Na+通道。但局麻药具有直接或间接的心肌毒性作用。外周神经阻滞时局麻药毒性反应的发生率约7.5/10 000～20/10 000，硬膜外麻醉时大约是4/10 000[2]。局麻药中毒的原因常是药液意外进入血管或局麻药的实际用量超过机体的最大耐受量。局麻药心肌毒性反应的主要表现为各类型的心律失常，甚至心搏暂停。

2 局麻药心肌毒性的药理学机制

2.1 参与抑制肉毒碱脂肪酰转移酶（carnitine acylcarnitine translocase，CACT） 局麻药的较强心肌毒性与其抑制心肌细胞内线粒体膜上的CACT有关[3]。为了维持心肌的生理功能，CACT需要将长链脂肪酸上面的脂肪酰辅酶A转移至心肌细胞的线粒体膜内，再通过一系列氧化反应生成三磷酸腺苷（ATP），为心肌提供能量。若CACT的生理作用被局麻药抑制，会造成脂肪酸经氧化反应被利用的过程被遏制，使心肌细胞凋亡甚至死亡[4]。脂肪酸乳剂可解除局麻药物对CACT的直接抑制，缓解心肌细胞能量供给，恢复心搏功能[5]。

2.2 干扰线粒体的能量代谢 局麻药可干扰心肌线粒体的能量代谢，使氧化与磷酸化脱偶联，抑制ATP的合成[6]。局麻药为β2肾上腺素能受体的抑制性配体，过量的局麻药与β2肾上腺素能受体结合可抑制内环磷酸腺苷合成。局麻药与β2肾上腺素能受体的抑制性配体的结合表现为等级关系，即局麻药在低浓度下即可产生明显的抑制效应。

2.3 离子通道的改变 钠通道是由2 000个氨基酸所组成的多亚基连贯结构模式，分为4个结构区域，同时各区域又互相贯连，其中间孔可选择性地通过Na+离子，内有局麻药的结合受体[7]。局麻药是无选择性的Na+通道阻滞剂，随着组织中局麻药浓度的增高，其可阻滞组织细胞中的Na+通道。当局麻药阻滞作用比较弱时，发挥镇痛作用；而当局麻药阻滞作用比较强时，产生毒性反应。例如，局麻药物布比卡因对Na+通道的阻滞表现为“快进－慢出”的模式，即布比卡因与Na+通道的结合既迅速又持久，所以布比卡因可以长时间阻止Na+通道的功能得到恢复[8]。

3 脂肪酸可逆转局麻药的心肌毒性

研究发现，脂肪酸预处理能明显提高受试大鼠抵抗局麻药对心肌毒性的能力[9]，而且脂肪乳剂能够有效逆转局麻药中毒[10]。脂肪乳剂的成分和理化性质与胃肠外营养所用的脂肪乳剂相似，成分包括卵磷脂、丙三醇和大豆油乳剂。其中，大豆油乳剂是各种天然多不饱和脂肪酸（亚油酸44%～62%、油酸19%～30%、棕榈酸7%～14%、亚麻酸4%～11%和硬脂酸1.4%～5.5%）混合在一起的产物，其中尤以长链脂肪酸为主，中长链脂肪酸为辅，短链脂肪酸和超短链脂肪酸较少[11]。Harvey等[12]研究发现中长链脂肪酸乳剂治疗局麻药心肌毒性反应的效果比长链脂肪酸显著。鉴于脂肪乳剂可有效逆转局麻药毒性反应，英美已将脂肪乳剂用于局麻药中毒治疗写入《局麻药全身中毒治疗指南》[13]。20%脂肪乳剂作为局麻药解毒剂的治疗药物已经正式获得美国食品药品监督管理局（FDA）认证[14]，并且作为手术室和产房中专门用于缓解局麻药毒性的必备药物[15]。

4 脂肪酸逆转局麻药心肌毒性的药理学机制

脂肪酸（包括ω-3脂肪酸）可改善局麻药中毒后的心电图和心肌酶谱变化，且具有剂量依赖性[16]，其作用机制有多种代表性理论，即“脂肪池相关机制”、“能量代谢相关机制”、“NO相关机制”、“离子通道相关机制”以及“增溶相关机制”。

4.1 脂肪池相关机制 脂肪酸可改善布比卡因中毒时的血管极度舒张造成的休克[17]，迅速恢复心室收缩功指数和血管阻力[18]，恢复冠状动脉血流供给[19]，其药理机制为脂肪乳剂改变布比卡因的分布[20]。局麻药的脂溶性较强，利用脂肪酸乳剂解救布比卡因中毒，就是利用布比卡因的脂溶性较强的特性，使血液、体液、组织和细胞中的局麻药与脂肪酸相结合[21]，增加布比卡因的分布容积[22]，将其代谢出机体，减低游离局麻药的浓度[23]，缓解其毒性，恢复心室收缩指数和血管阻力[24]。此外，脂肪酸吸附能力强[25]，可将局麻药从其与心肌细胞紧密结合的状态下解离，使局麻药回到循环池代谢出机体，恢复心肌细胞的生理功能[26]。有研究用布比卡因使大鼠心脏停搏后，将脂肪酸乳剂加入心肌灌注液对大鼠冠状动脉进行灌注，发现离体心肌细胞所含的布比卡因比脂肪酸输注前明显减少[27]，这种机制称为“脂肪池”机制。

4.2 能量代谢相关机制 脂肪酸乳剂逆转局麻药心肌毒性与其缓解局麻药造成的心肌能量利用障碍有关[28]。（1）CACT途径：脂肪酸乳剂可提高心肌细胞内游离脂肪酸的含量，减轻CACT的受抑制程度，使其更好地为心肌细胞提供能量，完全或者部分恢复心肌细胞的能量供应链，即心肌细胞氧化脂肪酸产生ATP的功能。（2）线粒体途径：局麻药可影响心肌线粒体跨膜电位的稳定性[29]，干扰心肌细胞的能量代谢。脂肪酸可解除局麻药对心肌线粒体氧化磷酸化的抑制，恢复线粒体的跨膜电位[30]。脂质乳剂可复苏布比卡因诱发的心脏骤停，通过比较线粒体的功能和钙的阈值，发现其药理学机制与脂肪酸乳剂解除抑制线粒体通透性转换孔开放有关[31]。

4.3 NO相关机制 脂肪酸可提高心肌所含NO浓度，促进心肌细胞内的多种代谢酶的功能改善，进而缓解心肌细胞内的供氧和供能的紧张状况，维护心肌细胞的正常生理功能，解除局麻药心肌毒性。

4.4 离子通道相关机制 局麻药对Na+通道和Ca2+通道的活性有明显影响[32]。脂肪乳解除局部药中毒后的血流动力学危象，可能是由于脂肪酸对心肌的Na+通道和Ca2+通道的直接作用。通过建立离体实验模型发现，脂肪酸可增加细胞内Ca2+，恢复Ca2+稳态，发挥正性肌力作用。此外，脂肪酸还可通过稳定Na+通道，进而稳定Na+通道电流，拮抗多种心律失常，尤其是心室纤颤[33]。

4.5 增溶相关机制 局麻药的疏水和静电相互作用的两亲性与脂质双层的理化性质，可直接抑制心肌细胞膜的生理功能，继而破坏细胞膜周围的跨膜蛋白的合成和随后的蛋白构象，导致心肌细胞凋亡或死亡。脂肪酸可与心肌细胞膜及细胞器膜可直接融合，增加膜的表面积和稳定性，称增溶作用。该作用可使心肌细胞避免因细胞膜、线粒体膜或内质网膜崩解而凋亡或死亡。

5 纳米脂质体与普通脂肪乳剂结构和功能上的不同特点

纳米脂质体是脂肪酸乳剂的一种，但其理化性质较普通脂肪酸乳剂更均一，其解除局麻药心肌毒性的功能更迅速、可靠。脂质体是脂质微囊结构，其主要成分是磷脂双分子层，具有水相内核[34]。普通脂质体是微米级类脂质双分子层结构，厚度1～100 μm。若在普通脂质体的类脂质双分子层结构中加入适当的表面活性剂，则可形成纳米脂质体。纳米脂质体除粒径远远小于普通脂质体外，还具高度的形变性。纳米脂质体在血浆或者组织间液等体液中的分散性、稳定性以及渗透和吸附能力都优于普通脂肪乳剂。纳米脂质体的吸附能力非常强，较普通脂肪乳剂强数倍乃至数十倍。纳米脂质体的形变性显著[35]，其通过细胞膜或者细胞器膜的能力和解毒的效果比普通脂肪酸乳剂强数倍。纳米脂质体分子结构使其便于吸附体液或组织细胞中的局麻药分子，无论局麻药处于结合状态抑或游离状态。纳米脂质体可大量且迅速地进入心肌细胞内，其进解毒速度较普通脂肪乳剂快得多。纳米脂质体质地均一，无免疫原性和生物毒性[36]。纳米脂质体的降解速度较普通脂肪乳剂快，输注纳米脂质体解救局麻药物心肌毒性后，可近乎完全地迅速代谢，而不会滞留体内，造成高脂血症或过高能量摄入等不良反应。

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