魏昆岭，栗克清，孙建华，严保平，张云淑

氯氮平在我国精神科临床使用已有20余年的历史，是我国最早使用的非典型抗精神病药物之一，对精神分裂症的治疗具有广谱性，对部分难治性精神分裂症疗效肯定，其具有较好的成本-效果比[1]，高使用率一直是我国精神分裂症治疗中的一大特点[2]。但近年来，随着精神药理学的研究进展和治疗精神分裂症新药的不断问世，治疗指南的颁布和修订、医疗保障制度变化和社会经济的发展以及人们对生活质量的重视等因素，均极大影响了抗精神病药物的处方方式[3-5]。国内已有纵向回顾性药物调查均限于少数医疗机构[6]，且对氯氮平的使用变化趋势少有报道。本研究通过对3个不同年份河北省住院精神分裂症患者药物使用情况的纵向变化进行比较，以了解河北省氯氮平的使用变化趋势。

1 对象与方法

1.1 调查对象 以2002年、2006年及2012年在河北省各级精神卫生机构中住院的精神分裂症患者为研究对象。入选标准：符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3，限于2002年调查时使用)及国际疾病分类第10版精神与行为障碍分类(ICD-10，限于2006年及2012年调查时使用)中精神分裂症的诊断标准，由主治医师以上医生确诊，年龄不限、调查时正接受精神药物治疗的患者。河北省精神专科医院尚未进行等级资格认定，结合实际情况，本研究对医院等级的划分如下：一级(省级)为医科大学或学院附属医院、省级直属精神科专科医院和综合医院精神科；二级(市级)为市级直属精神科专科医院和综合医院精神科以及住院床位总数在100～299张的民营、工矿、企事业单位的精神专科医院和综合医院精神科；三级(县级)为区县级精神科专科医院和综合医院精神科以及住院床位总数在20～99张的民营精神科专科医院。2002年共543例，男 295例(54.3%)，女 248例(45.7%)；年龄14～74岁，平均(33.7±12.1)岁；首次住院268例(49.4%)，2次及以上住院 275例(50.6%)。2006年共608例，男 312 例(51.3%)，女296例(48.7%)；年龄12～87岁，平均(36.5±13.5)岁；首次住院 216例(35.5%)，2次及以上住院 392例(64.5%)。2012年共2 911例，男1 675例(57.5%)，女1 236例(42.5%)；年龄12～86岁，平均(40.7±13.0)岁；首次住院 1 050例(36.1%)，2次及以上住院 1 861例(63.9%)。

1.2 方法

1.2.1 调查工具及内容 采用自编精神药物使用调查表，调查内容包括患者性别、年龄、病程、是否为首次住院、目前治疗药物(长效或非长效抗精神病药)、住院次数等。

1.2.2 调查方法 本调查设计为回顾性横断面调查研究，所有医院调查在同一时间段内完成。先对省内精神卫生机构的数量进行调查；之后根据医院的等级、结合医院日门诊量、床位数、医院规模和医院性质综合考虑，选择11个地市、3个等级的精神疾病专科医院或综合医院精神病科进行调查。2002年共调查8所精神卫生机构，2006年37所，2012年39所。采用一日调查法对被调查医院当日所有住院的精神分裂症患者用药情况进行调查。住院患者精神药物使用调查表由经过培训、熟悉研究方案的主治医师及以上的专业医师完成。本研究方案经过河北省第六人民医院伦理委员会批准。

1.3 观察指标 比较不同住院次数及不同级别医院3年间单一氯氮平使用频率、合并其他药物氯氮平使用频率(合并氯氮平使用频率)及氯氮平使用总频率。

1.4 统计学方法 将调查结果录入Excel数据库，并使用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，一般资料采用统计描述，计数资料的分析采用趋势χ2检验。以P<0.05(双侧)为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3年氯氮平使用情况比较 2002年、2006年及2012年住院精神分裂症患者单一氯氮平使用频率、合并氯氮平使用频率及氯氮平使用总频率均呈下降趋势(P<0.05，见表1)。

2.2 首次与2次及以上住院患者3年氯氮平使用情况比较 首次住院患者单一氯氮平使用频率及氯氮平使用总频率均呈下降趋势(P<0.05)。2次及以上住院患者单一氯氮平使用频率、合并氯氮平使用频率及氯氮平使用总频率均呈下降趋势(P<0.05，见表2)。

2.3 不同级别医院3年氯氮平使用情况比较 3年间市、县级医院单一氯氮平使用频率均呈下降趋势(P<0.05)；市级医院合并氯氮平使用频率呈下降趋势(P<0.05，见表3)。首次住院患者省、市、县级医院单一氯氮平使用频率均呈下降趋势 (P<0.05)；省、市、县级医院合并氯氮平使用频率3年间差异无统计学意义(P>0.05)；2次及以上住院患者市、县级医院单一氯氮平使用频率呈下降趋势 (P<0.05)；市级医院合并氯氮平使用频率呈下降趋势(P<0.05，见表4)。

表1 3年氯氮平使用频率比较〔n(%)〕Table 1 Comparison of the frequency of clozapine use during 3 years

表3 不同级别医院3年氯氮平使用频率比较〔n(%)〕Table 3 Comparison of the frequency of clozapine use in different level hospitals during 3 years

表2 首次与2次及以上住院患者3年氯氮平使用频率比较〔n(%)〕Table 2 Comparison of the frequency of clozapine use between the patients hospitalized in the first time and more than 2 times during 3 years

表4 不同级别医院首次与2次及以上住院患者3年氯氮平使用频率比较〔n(%)〕Table 4 Comparisons of the frequency of clozapine use between the patients hospitalized in the first time and more than 2 times in the different level hospitals during 3 years

3 讨论

本研究结果显示，河北省住院精神分裂症患者使用氯氮平的频率在2002、2006、2012年间呈下降趋势。本研究进一步分析显示，首次住院患者使用氯氮平的频率在2002、2006、2012年间也呈下降趋势，其中单一使用氯氮平的患者在2002年占32.8%，而2012年仅为10.5%；2次及以上住院患者单一氯氮平使用频率、合并氯氮平使用频率均呈下降趋势。导致以上结果的原因是随着新型抗精神病药物地不断研制开发，氯氮平使用频率呈逐年下降趋势[7-9]；临床工作者越来越关注患者的功能康复，而氯氮平以其诸多潜在不良反应可能不利于患者功能的恢复，甚至可能导致阴性症状和认知损害的加重，因此其临床应用逐渐受限[10-11]；另外随着社会的进步及生活条件的改善，人们对生活质量的要求越来越高，精神疾病患者及家属迫切希望能用上疗效好又不影响患者生活质量的抗精神病药物，而氯氮平虽疗效肯定，但不良反应较多，有些不良反应严重影响了患者的生活质量，因而导致氯氮平使用逐年减少[12]。我国精神分裂症防治指南中明确指出推荐将氯氮平作为二线用药使用[13]。国外Tan等[14]研究也认为治疗指南的颁布和修订、医疗保障制度变化和社会经济的发展等因素也使药物治疗的模式发生相应变化。目前临床医生在用药的选择上更注重使用安全有效及不良反应较少的抗精神病药物，以规避医疗风险等因素。以上均可能与氯氮平使用频率下降有关。

同时本研究发现，市、县级医院单一氯氮平使用频率均呈下降趋势，笔者认为这可能是由于基层新型农村合作医疗报销比例高，导致患者首次发病多在基层治疗，以上医生因素、患者因素及防治指南的改变可能导致氯氮平使用逐渐下降；而市级医院合并氯氮平使用频率呈下降趋势，2次及以上住院患者市、县级医院单一氯氮平使用频率、市级医院合并氯氮平使用频率在2002、2006、2012年间也呈下降趋势，这可能与市级医院医生受防治指南的影响观念改变以及家属对患者的期望值过高有关；首次住院患者省、市及县级医院单一氯氮平使用频率呈下降趋势，这与临床平时的治疗理念以及现行的做法相一致；首次住院患者省、市、县级医院合并氯氮平使用频率无明显差异，2次及以上住院患者省级医院单一、合并氯氮平使用频率以及县级医院合并氯氮平使用频率也无明显差异。笔者认为可能原因为精神分裂症患者病情反复发作导致症状难以控制，而氯氮平又是目前治疗难治性精神分裂症疗效肯定的药物以及氯氮平也是惟一可能具有预防精神分裂症患者自杀的抗精神病药物，导致目前氯氮平仍保持着一定的使用频率，尤其是合并使用频率[15]。

总之，氯氮平在河北省住院精神分裂症患者中使用频率呈下降趋势，精神分裂症药物治疗比较规范，与精神分裂症防治指南要求较一致[13]；但不同级别医院首次住院患者合并氯氮平使用率下降趋势不明显，应引起临床关注。本研究虽为在全省精神卫生机构内的调查，但并未完全涵盖河北省的精神卫生机构；且因诊断标准存在差异，可能导致纳入的病例数量上存在偏差，导致结果存在偏倚；同时也没有对精神分裂症患者的各个分型进行分析，设计上存在一定缺陷，以期在以后的调查中更加完善。

志谢：本调查得到了北京大学精神卫生研究所司天梅博士的指导及河北省各级精神卫生机构的支持与配合，特此感谢！

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