张 放，安浩君，李 霞，张志强，王志军

γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyltansferase，GGT)广泛应用于肝胆系统疾病的诊断与预后检测。近期研究表明，血清GGT水平还与心血管疾病、卒中及其相关危险因素有关[1-2]。冠心病是心血管医学的一个重大挑战，对急性、危及生命事件的心血管疾病预测具有重大意义。冠状动脉造影是确诊冠心病的“金标准”，并通过Gensini评分[1]评估冠状动脉的严重程度。近年来，参与血管壁动脉粥样硬化进展的因素已成为研究的焦点，尤其是动脉粥样硬化病变的不稳定因素，促进动脉粥样硬化病变破裂和血栓形成的因素。血清GGT活化水平作为一种新的心血管疾病预测因子[1]，成为研究的热点之一。本研究旨在通过分析血清GGT水平与Gensini评分的相关性，明确血清GGT水平与冠状动脉病变严重程度的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2012年2月—2012年12月在唐山市工人医院心内一科住院并行冠状动脉造影检查的患者260例，其中男163例，女97例。根据冠状动脉造影检查确诊冠心病患者190例纳入本研究，其中男129例，女61例；年龄36～86岁，平均(60.2±10.6)岁。冠心病定义为发现至少有一支冠状动脉管腔直径≥50%狭窄病变。排除标准：肝胆系统疾病者；肝酶升高超过临床参考值〔丙氨酸氨基转移酶(ALT)>80 U/L；GGT>80 U/L〕2倍及以上者；各种急慢性感染性疾病者；肾功能严重障碍者；脑血管疾病者；风湿性心脏瓣膜病者；充血性心力衰竭者；恶性肿瘤、白血病、自身免疫性疾病等消耗性疾病者；凝血功能障碍、患有其他疾病需服用维生素类药物和应用激素者；依从性差者；酗酒者。患者住院期间均给予规范化治疗。本研究经河北联合大学附属唐山工人医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 对所有患者进行基本临床资料收集，包括人口学资料、既往病史、烟酒史、生命体征等。

1.2.2 生化检查 所有患者清晨空腹抽取肘静脉血检测ALT、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、GGT、空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)等生化指标。

1.2.3 冠状动脉造影检查 患者均具有冠状动脉造影指征且无禁忌证，由经验丰富的心血管介入医师行冠状动脉造影术，必要时行球囊扩张及支架植入术。根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)推荐的美国AHA的血管分段标准将冠状动脉分为15段，根据Gensini评分准则确定冠状动脉粥样硬化的严重程度，将病变血管分为左主干、左前降支、回旋支和右冠状动脉；每支血管根据狭窄程度进行分值设定：管腔狭窄≤25%计1分，26%～50%计2分，51%～75%计4分，76%～90%计8分，91%～99%计16分，100%完全闭塞计32分；不同节段冠状动脉乘以相应系数：左主干病变×5；左前降支近段×2.5，中段×1.5，远段×1；第一对角支×1；第二对角支×0.5；左回旋支近段×2.5，中段×1.5，远段和后降支均×1，后侧支×0.5；右冠状动脉近、中、远段和后降支均×1。Gensini评分为各节段冠状动脉血管分值之和，且得分越高说明狭窄程度越严重。

1.3 分组方法 根据GGT四分位数将患者分为4组：第1四分位组(GGT≤17 U/L)、第2四分位组(17 U/L 30 U/L)，对各变量进行趋势分析。

2 结果

2.1 临床资料比较 4组患者年龄、TC、TG、LDL-C、Cr、UA、Gensini评分、行PCI手术率、吸烟率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。第4四分位组TC、LDL-C、Cr、UA、Gensini评分高于第1四分位组和第2四分位组，差异有统计学意义(P<0.05)；第3四分位组TC、Gensini评分高于第1四分位组和第2四分位组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

表1 4组患者一般资料比较

注：▲为χ2值；与第1四分位组比较，*P<0.05；与第2四分位组比较，○P<0.05；与第3四分位组比较，△P<0.05；SBP=收缩压，DBP=舒张压，FBG=空腹血糖，ALT=丙氨酸氨基转移酶，AST=天冬氨酸氨基转移酶，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，Cr=肌酐，UA=尿酸，LVEF=左心室射血分数，PCI=经皮冠状动脉介入治疗

2.2 血清GGT水平与冠心病各危险因素的相关性分析 血清GGT水平与Gensini评分、年龄、TC、TG、LDL-C、Cr、UA水平呈正相关，与HDL-C呈负相关(P<0.05，见表2)。

表2 血清GGT水平与冠心病危险因素的相关性

Table2 Correlation between serum GGT levels and risk factors of coronary heart disease

年龄TCTGHDL-CLDL-CCrUAGensini评分r值0 2250 1360 162-0 1040 2310 1620 2130 312P值0 0020 0410 026 0 0420 0010 0430 0030 001

2.3 血清GGT水平与Gensini评分的相关性 以血清GGT水平为因变量，Gensini评分为自变量行多元线性回归分析显示，Gensini评分的升高与血清GGT水平的升高存在剂量-反应关系，校正冠心病相关危险因素后，Gensini评分均进入回归方程，随血清GGT水平的升高而增加(P<0.05，见表3)。

表3 血清GGT水平与Gensini评分的相关性

注：模型1：未校正；模型2：校正年龄、吸烟、饮酒、SBP、DBP；模型3：校正年龄、吸烟、饮酒、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C；模型4：校正年龄、吸烟、饮酒、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Cr、UA

3 讨论

血清GGT是一种分子量为68 000 Da的二聚体糖蛋白，包含分子量46 000 Da的重链和分子量22 000 Da的轻链。GGT主要从肝脏释放，因此血清GGT作为肝细胞炎症及肝细胞内TG积累、肥胖、非酒精性脂肪肝(NAFLD)等疾病的敏感指标[3-4]。随后发现，肾、胰腺、肠道和血管内皮等[1]肝外组织中也有GGT存在，活化的GGT通过参与谷胱甘肽的氧化还原反应影响多种疾病的发生、发展。近期，GGT在心血管疾病临床演变中的作用成为研究的热点之一。

Gensini评分是测定冠状动脉病变严重程度的评分系统，评分高低主要与冠状动脉狭窄程度及供血范围相关，评分越高，冠状动脉病变越严重。本研究发现，血清GGT水平与冠状动脉Gensini评分呈正相关，且多元线性回归模型校正年龄、吸烟、饮酒、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Cr、UA等因素后，二者仍存在明显的剂量-反应关系。提示血清GGT水平与冠状动脉病变严重程度相关，可能参与冠状动脉斑块的发展。芬兰的一项对28 838例受试者的研究发现，血清GGT水平与冠心病密切相关，尤其是年龄<60岁、有饮酒史或2型糖尿病人群[5]。同时，本研究结果显示，血清GGT水平与TC、TG、LDL-C水平升高相关，还发现GGT水平与Cr、UA水平相关。1995年的不列颠地区心脏研究入选7 613例中年男性随访观察11.5年，发现GGT即使在正常水平也与心血管疾病和全因死亡有关，还与体质指数、糖尿病、TC、TG、UA等指标呈正相关[6]。Ruttmann等[7]入选163 844例成年人随访观察17年，结果显示血清GGT水平与体质指数、TC、TG、血压、血糖等指标密切相关。Lee等[8]入选3 451例患者随访观察20年，发现血清GGT水平与TG、男性饮酒、DBP、体质指数、年龄、吸烟、LDL-C和FBG等指标相关。本研究结果与以上结果基本一致。

目前，在脑血管、颈动脉及冠状动脉的斑块中均发现有GGT、氧化脂类和CD68+泡沫细胞等存在[8-10]。因此，GGT的致病作用可能与GGT在动脉壁的定位有关。高血清GGT可能有助于动脉粥样斑块中活化GGT酶的积累，并介导各种氧化反应，影响斑块的进展与稳定性。研究发现，血清GGT可以部分与LDL-C结合，形成LDL-GGT复合物进入血管内皮的损伤部位。活化GGT介导的氧化还原反应水解谷胱甘肽，抑制3价铁向2价铁转化，从而促使铁依赖性的氧化还原过程，导致活性氧的产生(ROS;超氧化物阴离子)和应激性氧化反应[11]，进而促进LDL-C的氧化[12]和其他促进动脉粥样硬化进展的氧化反应[13]，从而影响斑块的进展与破裂。此外，GGT介导的氧化应激反应对血小板聚集和血栓形成有一定的作用。这是GGT参与各种动脉粥样硬化性疾病的可能机制，但尚需大量病理生理学研究来进一步完善相关机制内容。

总之，本研究提示，血清GGT水平与冠状动脉病变Gensini评分呈正相关关系，同时血清GGT水平与冠心病传统危险因素相关，血清GGT水平可能是动脉粥样硬化及冠心病的独立相关因素。然而，本研究属于横断面研究，不能得到明确的因果关系，故仍需要进一步大规模的流行病学研究及生理学研究证实。

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