付四毛，罗序峰，温小丽，何冰洁，刘玉玲，朱建萍，吴 涛，张 胜，龙晓玲，马立忠

手足口病(hand-foot-mouth disease,HFMD)是肠道病毒感染引起的急性传染病，以发热和手、足、口腔、臀部疱疹为主要表现。临床分为4期：手足口出疹期、神经系统受累期、心肺功能衰竭前期和心肺功能衰竭期，大多预后良好，部分可发展为重症、危重症，甚至死亡。危重症手足口病患儿是临床防治的重点。本研究收集我院2010年5月—2011年6月收治的17例危重症手足口病(4期)患儿临床资料并进行分析，探讨临床特征及预后，为其诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年5月—2011年6月我院收治的诊断为危重症手足口病患儿17例。其中男8例，女9例；患儿年龄最小为2个月，最大为7岁8个月，平均为(19.8±11.1)个月；入院时病程最短为3 h，最长为5 d，平均为(3.2±0.8)d。

1.2 诊断依据 根据卫生部制定的肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识(2011年版)[1]的诊断标准，并满足第4期的临床表现，即心动过速(个别患儿心动过缓),呼吸急促，口唇紫绀，咳粉红色泡沫痰或血性液体，持续血压降低或休克。

1.3 研究方法 查阅病历，进行回顾性分析，收集以下资料：(1)发病年龄、性别；(2)热峰、发热持续时间、入院时病程及呼吸机机械通气时间等；(3)脑脊液、脑电图、脑干听觉诱发电位、颅脑CT或MRI检查及病原学检查等辅助检查结果；(4)治疗及随访结果。

2 结果

2.1 临床表现 患儿入院时均有发热，热峰为(38.8±0.7)℃，发热持续时间为(3.6±1.8)d，伴有抽搐9例、肢体抖动15例、恶心呕吐15例。呼吸机通气时间为(7.3±6.5)d。患儿均有咳粉红色泡沫痰或插管见粉红色泡沫痰或血性液体。

2.2 病原学检查 EV71感染15例，柯萨奇病毒A16型(COA16)感染2例。

2.3 辅助检查 影像学检查颅脑MRI阳性6例，为脑干损伤(见图1)，CT阳性2例(见图2)；脊髓MRI阳性2例(见图3)。脑脊液白细胞为(30.06±40.82)×106/L，脑脊液蛋白为(0.41±0.15)g/L。脑电图提示慢波背景活动12例，双颞区可见少量尖慢波3例，未见异常2例。脑干听觉诱发电位示脑干上下段均受损10例，脑干上段受损2例，脑干下段受损2例，正常3例。

2.4 治疗 入院后予气管插管，呼吸机辅助治疗。同时给予以下治疗：(1)静脉注射丙种球蛋白1 g·kg-1·d-1，总量为2 g/kg；(2)予甲泼尼龙10～20 mg·kg-1·d-1,冲击3～5 d；(3)循环不良时加用静脉滴注0.9%氯化钠溶液20 ml/kg,扩充血容量，东莨菪碱0.01～0.10 mg/kg,每10～30 min重复应用1次；(4)甘露醇1 g·kg-1·次-1，每3～6 h 1次，必要时联用清蛋白、呋塞米(速尿)、3%氯化钠；(5)予米力农0.5 μg·kg-1·min-1，多巴胺2.5～10 μg·kg-1·min-1；(6)严密监测生命体征、动脉血气分析结果；(7)急性期采用亚低温治疗加强对脑的保护；(8)入院1周或体温正常后及时请康复科会诊，予中药口服及针灸、按摩等各种康复锻炼。

注：脑干背侧坏死

图2 颅脑CT检查

Figure2 Craniocerebral CT examination

注：胸10-腰1节段水平脊髓及脊髓圆锥区中央管扩张部分脊髓实质信号稍增高,呈轻度水肿改变

图3 脊髓MRI检查

Figure3 Spinal MRI examination

注：A为上呼吸机7 d，脱机后第一次查MRI，示脑干坏死；B为出院后3个月复查，示脑干坏死部分逐渐恢复，残留少许软化灶；C为出院后10个月复查，示脑干坏死部分完全恢复

图1 颅脑MRI检查

Figure1 Craniocerebral MRI examination

2.5 随访结果 家长放弃治疗5例(放弃时间分别为入院后1、3、7、30、50 d)。出院时完全治愈4例；8例遗留后遗症，其中遗留斜视(外展神经损害)3例，面瘫(面神经损伤)2例，吞咽功能障碍(舌咽神经损伤)2例，肢体活动功能障碍4例。另外1例治疗30 d无法撤离呼吸机转上级医院治疗。随访1年，吞咽功能损伤患儿恢复正常、外展神经受损患儿恢复正常、面神经损伤患儿1例恢复正常，另外1例患儿仍有轻微的闭眼困难；肢体活动障碍患儿有2例恢复正常。随访2年，面神经损伤患儿恢复正常；肢体活动障碍患儿剩1例仍有活动障碍，肌力恢复至4级；转上级医院治疗的患儿脱离呼吸机，可吞咽流质及半流质，可自行行走，肌力为4级。

3 讨论

手足口病是由肠道病毒(以EV71、CoxA16多见)引起的急性传染病，多发生于学龄前儿童，尤以3岁以下年龄组发病率最高。根据临床表现分为4期，第1期为普通病例期，该病预后良好，治愈率为100%；其他3期的预后有许多学者进行了研究，其中对4期的结局尤为关注，本研究发现随着时间的推移，医学的发展，该病预后越来越好。Huang[2]对1998年我国台湾地区手足口病流行期间的44例EV71感染所致神经系统感染者进行分析：其中4期患儿7例，有5例入院后12 h内死亡；另2例遗留严重的后遗症，需要长期呼吸机支持。Chang等[3]对1998—2003年我国台湾地区232例神经系统受累的手足口病患儿进行分析并随访平均2.9年，纳入4期的患儿共67例，其中39例死亡，存活28例；10例由于拒绝随访或离开台湾而失访；28例中7例完全恢复，18例遗留肢体无力伴萎缩，17例吞咽困难需要管饲，16例需要呼吸机支持呼吸。江慧敏等[4]对2011年43例危重症患儿进行随访，其中肺出血8例，5例死亡，另3例随访1年完全恢复正常。Huang等[5]对1998—2004年我国台湾地区63例EV71感染所致中枢神经系统感染的患儿进行分析并随访平均2.8年，纳入4期患儿7例，其中3例死亡；2例完全恢复；2例遗留严重后遗症，包括需要呼吸机支持、管饲、大小便失禁等。本研究数据表明，4期患儿共17例，其中5例死亡，4例完全治愈，8例遗留后遗症患儿随访1～2年基本能恢复正常。随访2年，1例肢体肌力下降伴有吞咽困难。

从本研究的治疗经验看，提高存活率和减少致残率的关键除了尽早发现重症病例、提早干预外，还需要采用综合治疗的策略，包括：呼吸机的运用，丙种球蛋白和糖皮质激素的运用，控制颅内压和保持血压、血糖、内环境稳定和酸碱平衡，亚低温治疗和积极的康复介入。(1)呼吸机的运用：Chang等[3]认为：EV71病毒直接侵犯神经元和缺氧等继发性神经损伤是导致患儿致死和严重后遗症的主要原因。早期使用呼吸机治疗可以更好地保证氧的供应，减少缺氧继发性神经元损伤的发生，同时由于呼气末正压(PEEP)的作用，使肺出血得到控制。陶建平[6]提出了具体的适应证：①呼吸频率及呼吸节律改变(呼吸暂停、双吸气、抽泣样呼吸、叹气样呼吸等)；②频繁抽搐，肢体无意识抖动、抽动；③眼球震颤，双眼凝视或眼球上翻；④短期内肺部出现湿啰音；⑤胸片显示肺部有渗出性改变；⑥面色苍白、苍灰、紫绀；⑦四肢末梢冷、大理石纹、苍白或紫绀，毛细血管充盈时间延长(>2 s)；⑧超过该年龄组正常心率，收缩压大于110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒张压低于60 mm Hg，超过3 h。出现以上情况之一者，立即施行气管插管予呼吸机辅助通气。2006年机械通气临床应用指南[7]与以往指南对比发现：以往指南需要患者存在严重低氧血症或上气道堵塞等严重情况下才需要行气管插管机械通气，但在手足口病的救治过程中发现有呼吸频率、呼吸节律改变或血压、心率异常时就需要进行机械通气，即就是早期供氧的需要。在临床中还发现，对于3岁左右的患儿，突然不说话或者说话变慢也是插管呼吸机治疗的指征。本研究有2例患儿在就诊过程中发现突然不说话，急测心率加快、血压升高，插管见粉红色泡沫痰涌出。本研究认为患儿突然停止说话是因为气管内有大量的渗出物，说话时容易喷出，处于一种本能的反应而停止说话。在呼吸机的使用策略上需要注意高PEEP和参照采用保护性通气策略。(2)丙种球蛋白和糖皮质激素的运用：在我国手足口病诊疗指南中明确提出重症手足口病可使用丙种球蛋白。通过回顾性的研究发现：早期使用丙种球蛋白可以减轻患儿的病情[8-11]，如文献[8]中215例重症手足口病(表现为心率增快、循环变差、意识改变)存活者中有204例使用了丙种球蛋白，9例重症手足口病死亡病例中有1例使用了丙种球蛋白。Wang等[12]研究发现，对重症手足口病患儿使用丙种球蛋白后促炎性反应因子明显减少。但是缺乏大样本随机对照研究来验证丙种球蛋白在重症手足口病治疗中的具体价值。肾上腺皮质激素从药理学发现有极强的抗炎作用，能降低微血管通透性，稳定细胞膜并恢复钠泵功能，防止或减弱自由基引起的脂质过氧化反应。对肺泡Ⅱ型细胞有保护作用，促进肺泡表面活性物质的合成和分泌，降低肺泡表面张力。在手足口病爆发初期认为手足口病导致炎症瀑布链的发生，使用糖皮质激素行抗炎性反应，并在2010版手足口病指南[13]中提出对于重症手足口病(2期)可予小剂量糖皮质激素治疗，对于危重症手足口病(3、4期)可予大剂量糖皮质激素冲击治疗，随着对糖皮质激素副作用的考虑和对手足口病理论的研究加深，大家对糖皮质激素的使用更加慎重，2011版共识[1]中对于中枢神经系统损伤(2期)不主张使用糖皮质激素，3期和4期可酌情给予小剂量糖皮质激素治疗。甲泼尼龙1～2 mg·kg-1·d-1，氢化可的松3～5 mg·kg-1·d-1，地塞米松0.2～0.5 mg·kg-1·d-1，完全未提大剂量糖皮质激素冲击治疗的指证，2012年陆国平等[14]指出中国台湾已经不再使用激素治疗手足口病。从我们临床的观察来看，使用糖皮质激素后可以使患儿的体温下降、心率下降、呼吸减慢，更容易调整患儿的内环境平衡，保持生命体征的稳定，有利于患儿的康复。在无指南及诊断标准明确禁止使用的情况下，本研究建议使用糖皮质激素，但是需要密切注意患儿的病情变化，尽早减量和停用。(3)控制颅内压：既往认为EV71主要侵犯脑干，对脑皮质侵犯少，认为手足口病导致颅高压少见，但病理报告EV71感染存在严重脑细胞肿胀[15-16]，理论认为是继发的缺氧缺血导致脑细胞水肿和凋亡，并且现已经发现EV71可以直接侵犯脑组织，还有在手足口病前期常输注大量液体，这些因素均可导致颅内压升高和脑细胞水肿。所以控制颅内压在危重症手足口病的治疗中显得非常重要。在临床工作中可以采用检测颅高压的临床表现(比如视乳头水肿，血压、心率的突然升高和加快等)来观察颅内压，同时采用腰椎穿刺、视觉诱发电位等检查手段来检测颅内压，具体治疗上可以采用甘露醇、速尿、呼吸机过度通气、甘油果糖、高渗氯化钠溶液等保持颅内压稳定。(4)亚低温治疗和积极的康复介入：亚低温作为一种脑保护的治疗措施，在脑创伤领域已经广泛使用并推广，在儿童中枢神经系统感染方面，有许多学者进行了积极的探索，解备卿等[17]对24例重型乙型脑炎采用亚低温的治疗方法，与对照组相比在体温恢复时间、意识恢复时间、脑膜刺激征消失时间、治愈率等方面均有统计学差异，说明亚低温治疗对于儿童病毒性中枢神经系统感染具有积极的作用。李强等[18]对重症病毒性脑炎进行亚低温治疗后发现：亚低温疗法可抑制内啡肽和神经元特异性烯醇化酶释放，有保护重症病毒性脑炎患儿神经元细胞核神经内分泌细胞继发性损害的作用。本研究发现对危重症手足口病患儿采用亚低温治疗后患儿体温控制理想，首先切断了高热导致的继发性脑部代谢增高和躯体代谢增高，减少需氧量。在减少能量摄入的同时保持体内环境的平衡。其次在亚低温情况下，脑部需氧量减少，能量供应减少，细胞膜更容易处于一种稳定的状态下，减少脑细胞的水肿和凋亡。积极的康复治疗包括了撤离呼吸机的治疗和撤离呼吸机后功能的锻炼治疗。本研究发现对于撤机困难的患儿及早引入康复治疗的理念，采用针灸、按摩等方式可以提高撤机的成功率和缩短上机时间，对于撤离呼吸机后吞咽功能的锻炼、肢体活动的功能锻炼可以促进患儿的康复。

影像学和预后的关系：有学者认为神经系统组织不可再生，影像学显示神经组织坏死则提示预后不好，从本研究的临床观察看，神经影像学不具有预测作用，本研究中脑干背侧坏死的病例预后良好，后期随访可以发现神经组织修复。李杰等[19]对5例神经系统影像学阳性的重症手足口病患儿进行追踪发现：3例患儿神经影像学显示的坏死部分在2周左右消失，4例完全痊愈出院，1例遗留下肢无力症状。所以神经影像学检查只是帮助我们判断病情的一个手段，不能作为预测预后的指标，给家长带来放弃的思想，影响患儿的最终预后。

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