陈学明褚娜

1.山东省枣庄市市中区人民医：,山东枣庄277100；2.山东省枣庄市市中区疾控中心,山东枣庄277100

冠心病新危险因素研究进展

陈学明1褚娜2

1.山东省枣庄市市中区人民医：,山东枣庄277100；2.山东省枣庄市市中区疾控中心,山东枣庄277100

冠心病是多因素共同作用的疾病,除传统的危险因素外,近年的研究发现还与一些新的危险因素相关,如内脂素尧脂联素尧抵抗素尧同型半胱氨酸尧胱抑素C尧脂蛋白葬等,在此将这些新的危险因素对冠心病的发病机制进行简要的论述。

冠心病；新危险因素；研究进展

冠心病(CHD)是最常见心血管疾病之一,它严重危害了人类的健康,影响了人们的生活质量。众所周知,冠心病是多机制尧多因素参与的复杂过程,目前公认的两大发病机制为：脂质代谢紊乱和免疫炎症学说[1]。且提出的冠心病危险因素多达200多种,包括已知的传统危险因素,如年龄尧性别尧吸烟尧高血压尧糖尿病尧血脂异常等,其中年龄尧性别为无法改变的危险因素,随着年龄的增长,其发病率也在升高,但目前冠心病的发病有年轻化趋势；在我国,男女患病比例约为2颐1,但是随着女性雌激素水平的下降,其发病率明显升高,绝经后发病率超过男性,也有研究表明,冠心病在女性单病种死亡原因中排第一,许多国家每年死于冠心病的女性数量超过男性。而且67%的女性猝死患者生前未曾发现冠心病[2]。随着冠心病研究的逐步深入,研究发现其中有15%~20%的冠心病患者和25%的早发冠心病患者不具有传统危险因素[3]。在无传统危险因素的冠心病患者中,研究发现一些新的危险因素与之相关,如脂肪组织分泌的内脂素尧脂联素和抵抗素尧同型半胱氨酸尧胱抑素C尧脂蛋白葬等,现将上述危险因子的研究进展综述如下。

1 内脂素(Visfatin)

内脂素(Visfatin)又称尼克酰胺磷酸核糖转移酶(Nampt)尧前B细胞克隆增强因子(PBEF),是由脂肪细胞分泌的一种细胞因子。从冠脉粥样斑块的形成与进展,到易损斑块的破裂均有炎症介质的参与[4],而且许多炎症因子与心血管事件密切相关。有研究表明,内脂素可通过抑制半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶8和半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶3的活性抑制中性粒细胞的凋亡,从而起到延长中性粒细胞生存时间的作用；内脂素可在白脂肪组织中的巨噬细胞中高度表达,而后者作为主要成分参与了炎症反应过程；内脂素表达不足可影响T淋巴细胞和B淋巴细胞的产生,还能减弱细胞抗御遗传毒性尧氧化应激的能力,很多研究均表明内脂素是一种重要的促炎性因子。研究表明[5],内脂素参与了冠状动脉粥样硬化的形成,其机制可能为：淤内脂素作为重要的促炎性因子,促进血管炎症反应的发生与延长；于内脂素能调节体内某些酶的活性,使血管平滑肌细胞的成熟速度加快,导致血管增生尧内皮功能紊乱；盂在脂肪组织的分化与合成过程中,内脂素能调节脂肪细胞的生长周期和脂质代谢,有导致脂代谢紊乱的作用；榆近年来发现基质金属蛋白酶(MMP)能使粥样斑块的纤维帽变薄,促使斑块的不稳定发展,MMP高表达可导致斑块破裂尧出血尧血栓形成等急性心血管事件的发生[6],Adya等[7]发现内脂素能减少MMP组织抑制因子(TIMP)-1和TIMP-2的合成,促进(MMP)-2和MMP-9的合成。更有研究发现,抽吸急性心梗患者冠脉内的血栓或破裂的斑块,对其进行免疫染色,镜下可发现大量的内脂素[8]。这些研究均提示：在冠状动脉粥样硬化的形成及斑块的不稳定发展的过程中,都有内脂素的参与。

2 脂联素(Adiponectin,APN)

APN是一种由脂肪细胞分泌具有生物活性的蛋白质因子,大量存在于血液循环中,APN作用于血管内皮细胞,隔断单核细胞和内皮细胞间的粘附,作用于平滑肌细胞,减低粘附分子的分泌[9]；APN可通过减少巨噬细胞A-型清道夫受体的表达来降低巨噬细胞对脂质的吸收,从而阻止巨噬细胞向泡沫细胞的转变。另外,APN还能减少血管平滑肌细胞DNA的合成,进而起到减少血管平滑肌细胞增殖和迁移的作用。因此,脂联素对血管内血栓形成有直接抑制作用,在冠心病的发病中起到保护作用。脂联素也可能通过多种路径保护心肌梗死后的心肌,有研究[10]显示,微血管内皮细胞和心肌细胞局部产生的APN可提高缺血/再灌注状态下心肌的存活,改善心功能。研究发现,冠状动脉病变患者的血清APN水平明显低于冠状动脉正常者[11]。APN水平与冠心病发病呈负相关,APN水平每升高5 ug/mL,冠心病的发病风险下降11%[12]。国内外研究都提示：低APN水平很有可能增加粥样硬化斑块的易损性[13-14]。也有研究显示：通过外源性补充APN,对冠心病的预防和治疗起积极作用,这是因为用外源性APN来提高其在血浆中的浓度,使心肌细胞内的NO含量增高,进而增强腺苷酸活化蛋白激酶的活性,达到治疗缺血性心血管疾病的目的。目前,人们对APN的结构尧生物学作用及人体内的表达已渐渐阐明,但对其浓度控制机制尧人体内的确切生物学作用仍不清楚,随着对APN研究的不断深入,APN可能会成为预防和治疗冠心病的有效方法。

3 抵抗素(Resistin,RETN)

有研究发现早发冠心病患者血浆中的RETN含量明显升高,且血浆RETN升高的个体早发冠心病的风险也更高,血浆RETN水平每升高10 mg/mL,早发冠心病的发生风险增加80%[15]。其致冠心病的机制仍不明确,可能为：淤高RETN血症有抵抗胰岛素的作用,使血糖升高,还能刺激脂肪细胞增殖,导致肥胖,间接导致冠心病的发病；于高RETN血症可促进血管黏附分子-1及单核细胞趋化因子-1的表达,再通过炎性反应来导致冠心病的发生；盂高RETN血症可增加血管内皮释放内皮素-1及其mRNA的表达,致血管内皮损伤,从而加快动脉粥样硬化的发生尧发展[16]。但国外学者亦有相反的报道,一项长达4年的前瞻性研究报道,血清RETN与冠状动脉粥样硬化及未来心血管事件的发生无相关性[17]。RETN与冠心病的关系已越来越引起重视,RETN能否作为冠心病的独立危险因素,仍有待进一步研究。

4 同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)

Hcy是一种含硫氨基酸,是蛋氨酸代谢的中间产物,有研究表明,高Hcy血症介导氧化应激和炎性反应机制,参与了动脉粥样硬化的发生及发展。国内外研究均表明,高Hcy血症是导致心血管疾病的一个独立危险因素[18-19]。女性血浆Hcy含量增高与CHD具有相关性,男性则无相关性；在女性人群中,Hcy水平增高与心血管事件尧脑梗死及继发的死亡率均有高度的相关性[20-22]。进一步研究发现血液中Hcy浓度每增加5 mmol/L,其患冠心病的风险增加近20%[23],高Hcy血症致冠心病发病的机制可能为：淤Hcy通过自身氧化作用,产生具有细胞毒性的自由基如：羟自由基尧过氧化氢自由基尧氧自由基等,这些自由基能损伤血管内皮细胞结构,造成内皮细胞功能紊乱,还能诱导内皮细胞凋亡；于对于血管平滑肌细胞来说,Hcy是一种强烈的促细胞分裂剂,因此,高Hcy血症有促进血管平滑肌细胞增生的作用；盂高Hcy血症可破坏血小板的结构,加快血小板的聚集和粘附,同时,它能增强凝血因子吁尧愈的活性,便于血栓在冠脉中形成,而且高Hcy血症可降低抗凝血酶活性,减少血栓溶解[24-26]。同时,当高Hcy血症合并其他危险因素时,血管的破坏效应将会放大[27]。目前学者普遍认为Hcy升高的原因可能有以下几种：淤遗传因素：由于基因缺陷或者突变导致Hcy代谢必需的酶缺失。于营养因素：人体如果摄入维生素B6尧维生素B12尧叶酸等不足。盂肾功能因素：如果肾脏功能不全或衰竭,Hcy排泄减少。榆药物疾病因素：如异烟肼尧卡马西平等药物或如恶性肿瘤尧银屑病等,干扰Hcy代谢。因此,通过积极改变生活方式,合理膳食,适量补充维生素降低炎症及Hcy水平,对防治动脉粥样硬化更有意义。

5 胱抑素C(cystatin C,CysC)

新近研究发现CysC与CHD的发生尧发展具有相关性,其机制与抗炎尧抑制激素前体与酶原的活性等有关。在炎症介质的刺激下,血管平滑肌细胞分泌的组织蛋白酶增加,组织蛋白酶具有促进弹性组织解离的作用,它在动脉弹力蛋白损伤处过度表达。生理条件下的CysC可以降低内源性半胱氨酸蛋白酶的活性,并参与血管壁基质的重构,而血管壁重构过程的功能紊乱是AS发生发展的重要机制。有研究表明冠心病CysC水平低于无冠心病者[28],呈负相关,但也有研究显示CysC水平与CHD的发病成正相关,虽然在炎症的发生过程中CySC的表达增加了,但对于粥样斑块组织蛋白酶表达的增加,CySC水平是降低的[29]。近几年有研究证实,在动脉粥样斑块尧腹主动脉瘤组织中CySC的含量明显的减少,但组织中蛋白酶S及K的表达则明显增加。这一结果证实CySC的缺失和蛋白水解酶以及CysC抑制剂在血管壁上的平衡被打破了,这可能就是动脉粥样硬化进展尧斑块不稳定的病理机制[30]。因此,认为CysC对AS有一定的保护作用。CysC水平的变化对冠脉粥样硬化的影响还需进一步的研究。

6 脂蛋白(a)[lipoprotein(a),LP(a)

LP(a)水平的升高是冠心病发病的独立危险因子,并且与冠脉病变程度有关[31],有研究认为血清Lp(a)水平增高导致冠状动脉粥样硬化的发生发展,主要是干扰脂质代谢与纤溶系统,具体的机制可能包括：淤LP(a)能穿过血管壁内皮,并在内皮下沉积,破坏血管内皮的舒张功能,使血管内皮功能失调；于内皮细胞及血管平滑肌细胞能促进LP(a)形成氧化的LP(a)[Ox-LP(a)],巨噬细胞吞噬了Ox-LP(a)后可转变为泡沫细胞[32],致使平滑肌细胞增殖和脂肪斑块形成；盂LP(a)可促进斑块炎症的发生,影响斑块的稳定性[33]；榆LP(a)的结果与纤溶酶原(Plasminogen,PLG)的结构相似[34],可竞争性结合PLG受体,减少纤溶酶原向纤溶酶的转变；从而减少血浆中纤溶酶的含量,使血栓溶解速度减慢[35],并参与血栓形成。有研究发现当LP(a)逸0.3 g/L时AS危险性上升2倍[36],10年来的研究表明LP(a)的水平主要由遗传因素决定,几乎不受性别尧年龄尧饮食和物理因素的影响,近年来的一项大规模尧前瞻性的关于LP(a)与冠心病危险性的研究发现,人群中的LP(a)水平和未来冠心病发病危险呈独立尧持续相关,基线LP(a)水平与已知心血管危险因素的关联很小或无关[37]。监测LP(a)水平的变化,对于CHD的高危人群来说,可阻断重大冠脉事件的发生。

7 展望

综上所述,冠心病的发病是多种危险因素共同作用的结果,对新危险因素的探讨,有利于对冠心病进行早期诊断尧危险评估和干预治疗。但这还需要在大规模临床试验中进一步的证实。相信随着冠心病新风险因素的不断发现与研究,会不断出现新的预防策略和治疗方法。

[1]Manfredo R,Jelena K S,Kaspar B,et al.Atherogenic dyslipidemia and oxidative stress:a new look[J].Translational Research,2009,153(5):217-223.

[2]Mosca L,Appel U,Benjamin EJ,et a1.Evidence-based guidelines for car-diovascular disease prevention in women[J].Circulation,2004,109(5)：672-693.

[3]郭东梅.冠心病新的危险因素研究进展[J].重庆医学,2011,40(24)：2642-2645.

[4]姚磊,张孝廉.间接免疫荧光法检测冠心病患者外周血单核细胞PP65抗原[J].激光杂志,2009,30(4)：85-86.

[5]HUG C,LODISH H F.Visfatin：a new adipokine[J].Science,2005(307)：366-367.

[6]Jones CB,Sane DC,Herrington DM,Matrix metallo-proteinases:a review of their structure and role in acute coronary syndrome[J].Cardiovasc Res, 2003,59(4):812-823.

[7]Adya R,Tan BK,Pum A,et al.Visfatin induces human endothelial VEGF and MMP-2/9 production via MAPK and PBk/Akt signaling pathways: novel insights into visfatin-induced angiogenesis[J].Cardiovasc Res, 2008,78(2):356-365.

[8]ADYA R,TAN B K,CHEN J.et a1.Nuclear factor kappaB induction by vis-fatin in human vascular endothelial cells:Its role in MMP-2/9 production and activation[J].Diabetes Care,2008(31):758-761.

[9]Hug C,Wang J,Ahmad NS,et al.T-cadherin is a receptor for hexameric and high-molecular-weight forms of Acrp30/adiponectin[J].Proc Natl A-cad Sci USA,2004,101(28):10308-10313.

[10]Natarajan R,Salloum F,Fisher B,et a1.Hypoxia inducible factor up regulates adiponectin in diabetic mouse hearts and attenuates postis-chemic in jury[J].J Candiovasc Phamacol,2008,51(2)：178-187.

[11]吴悠扬,姜文兵,赵玮,等.急性冠脉综合征患者血清脂联素及尿酸水平与冠脉病变严重程度的相关性研究[J].现代实用医学,2012,24(1)：16-19.

[12]张欢,莫兴波,都永臣,等.脂联素水平与冠心病发病风险的meta分析[J].中国循环杂志(增刊),2011(26)：22-23.

[13]熊晓昉,李屏,董晓雁,等.血清脂联素水平与冠状动脉病变严重程度有关[J].心脏杂志,2010,22(2)：234-236.

[14]Broedl UC,Lebherz C,Lehrke M,et a1.Low adiponectin levels are an independent predictor of mixed and non-calcified coronary atheroscle-rotic plaques[J].PLoS One,2009,4(3)：4733.

[15]Bumett MS,Lee CW,Kinnaird TD,et a1.The potential role of resistin in atherogenosis[J].Atheroselerosis,2005,182(2)：241-248.

[16]Kawanami D,Maemura K,Takeda N,et al.Direct reciprocal effects of re-sistin and adiponectin on vascular endothelial cells:a new insight into sdipocytokine-endothelial cell interactions[J].Biochem Biophys Res Commum,2004,314(2):415-419.

[17]Hoefle G,Saely CH.Risch L.et a1.Relationship between the adiposetissue hormone resistin and coronary artery disease[J].Clin Chim Acta,2007,386(1-2)：1-6.

[18]黄健敏,简崇东,唐雄林,等.老年脑梗死患者高同型半胱氨酸血症和氧化应激及炎症反应的关系研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2011(13)：249-251.

[19]Ghassibe SM,Platt DE,Youhanna S,et al.Genetic and environmental in-fluences on total plasma homocysteine and its role in coronary artery disease risk[J].Atherosclerosis,2012(222):180-186.

[20]Rossi G P,Maiolino G,Seccia T M,et a1.Hyperhomocysteinemia pre- dicts total and cardiovascular mortality in high-risk women[J].J Hyper-tens,2006,24(5)：851.

[21]Os I,Os A,Sandset P M,et a1.Hormone replacement therapy does not affect plasma homocysteine in postmenopausal women with coronary artery disease.Free tissue factor pathway inhibitor antigen,a circulating anticoagulant,is related to plasma homocysteine[J].cardiology,2002,98 (1/2)：6.

[22]Verhoef P.Hyperhomocysteinemia and risk of vascular disease in women[J].semin Thromb Hemost,2000(26)：325

[23]Hoogeveen E K,Kostense P J,Jakobs C,et a1.Hyperhomocysteinemia increases risk of death,especially in type域diabetes.Five．year followup of the hoorn study[J].Circulation,2000(101)：1506.

[24]谷兆侠,张俊河,张煜,等.同型半胱氨酸促氧化作用机制探讨[J].医药论坛杂志,2008,29(5)：23-24.

[25]浦晓东,潘棱,沈晓丽.血浆同型半胱氨酸水平与冠状动脉病变支数关系的探讨[J].心血管康复医学杂志,2003,12(1)：6-7.

[26]李玮,彭海,孙圣刚.同型半胱氨酸致阻塞性血管疾病的发病机制[J].心血管康复医学杂志,2003,12(1)：90-91.

[27]桂艺方,富宏然,张春雷.同型半胱氨酸与冠心病相关性的研究[J].国际检验医学杂志,2012,33(9)：1148.

[28]孙尧,徐艳丽,程燕,等.绝经后女性冠心病患者与血浆脂蛋白(a)尧胱抑素C尧尿酸的关系[J].中国医药导报,2012(12)：87-91.

[29]Luc G,Bard JM,Lesueurc C.Piasma cystatin-Cand development of coro-nary heart disease:The PRIME study[J].Atheroscierosis,2006,85(2):375-380.

[30]李国栋,李凌,赵晓燕.冠心病患者血清胱抑素C尧尿酸尧血浆脂蛋白(a)水平的变化及其临床意义[J].实用医学杂志,2011,22(4):1934-1035.

[31]Dickerman RD Reynoids AS Zigier J et al.Adjacent-segment degenera-tion[J].Neurosurg Spine,2009,10(2):177.

[32]Cantin B,Despres J P,Lamarche B,et a1.Association of fibrinogen and lipoprotein(a)as a coronary heart disease risk factor in men(The Quebec Cardiovascular Study)[J].Am J Cardiol,2002,89(6)：662-666.

[33]Skeldal S,Lfl_rBen J V,Pedersen K E,et a1.Binding areas of uroki-nase-type plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor-1 complex for endocytosis receptors of the low-density lipoprotein recep-tor family,determined by site-directed mutagenesis[J].FEBS J,2006,273(22)：5143-5159.

[34]Bennet A,Di A E,Erqou S,et a1.Lipoprotein(a)levels and risk of future coronary heart disease：large-scale prospective data[J].Arch Intern Med,2008,168(6)：598-608.

[35]Reaven G.Metabolic syndrome：pathophysiology and implications for man-agement of cardiovascular disease[J].Circulation,2002,106(3)：286-288.

[36]王燕.冠心病患者中脂蛋白葬和同型半胱氨酸的变化[J].实用医学杂志,2010(269):1612-1613.

[37]胡大一.心血管内科学高级教程[M].北京院人民军医出版社,2013(2): 100.

R 541.4

A

1672-5654(2014)12(a)-0196-03

2014-09-10)

陈学明(1983-),男,山东枣庄人,硕士,主治医师,研究方向：内科学。