鞠姜华，李玉会，黄德章，李壮志

（山东威海市立医院，a西院区内一科，b神经外科，264200）

·综述·

磷酸二酯酶抑制剂治疗脑血管痉挛的研究进展

鞠姜华a，李玉会a，黄德章b，李壮志b

（山东威海市立医院，a西院区内一科，b神经外科，264200）

脑血管痉挛（CVS）是自发性蛛网膜下腔出血患者治疗过程中的严重并发症，可引起颅内压增高，脑血流量降低、灌注不足，导致局部脑组织缺血或迟发性脑损害，是自发性蛛网膜下腔出血患者致死和致残的首要原因。CVS的发生机制尚不明确。本文将磷酸二酯酶（PDEs）与脑血管痉挛关系的研究进展综述如下。

1 磷酸二酯酶抑制剂与血管平滑肌细胞中的cAMP和cGMP

血管内皮源性舒张因子［主要是前列环素、一氧化氮（NO）］作用于血管内皮细胞，激活腺苷酸环化酶（AC）、鸟苷酸环化酶（GC），从而水解三磷酸腺苷（ATP）、三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸腺苷（cATP）和环磷酸鸟苷（cGMP），cAMP通过抑制蛋白激酶A（PKA）活性，使轻链肌球蛋白激酶（MLCK）活性下降，使血管平滑肌舒张；cGMP能关闭细胞膜上钙通道，减少Ca2＋内流，同时激活肌浆网上钙泵，使细胞内Ca2＋进人肌浆网内，从而使细胞内游离钙减少，平滑肌舒张［1］。蛛网膜下腔出血（SAH）后由于血红蛋白等物质刺激，NO、前列环素等舒张因子减少，且PDEs活性增强从而使血管平滑肌细胞中cAMP和cGMP生成减少，降解增加，使血管平滑肌细胞中cAMP和cGMP浓度降低，从而引起血管平滑肌收缩，导致脑血管痉挛［2］。

增加血管平滑肌细胞中cAMP和cGMP浓度可以缓解CVS，途径主要是增加cAMP和cGMP合成（如增加NO、前列环素的量）、减少其降解（应用PDEs抑制剂）。临床研究已表明［3］增加NO的量可以缓解SAH后CVS，如硝普钠；同时也有研究表明［2］应用PDEs抑制剂后可以缓解SAH后CVS，如罂粟碱，两者效果都较肯定。

国外学者对狗［4］、兔［5］SAH的模型进行研究，发现其基底动脉PDE5表达较对照组增加，应用PDE5抑制剂枸橼酸西地那非（0.7 mg／kg，3次／d）后，脑血管造影证明CVS得到缓解，因此认为SAH后CVS发生与血管平滑肌细胞中PDE5表达增强有关，其抑制剂可以缓解CVS。而血管平滑肌细胞中PDEs表达增强可能是由于缺血缺氧导致血管平滑肌细胞内钙超载，抑制AC、GC的活性，激活PDEs，导致细胞内cAMP和cGMP水平降低，从而导致CVS［6］。西地那非结构与cGMP相似，可通过竞争抑制cGMP和PDE5结合而使PDE5失活，减少cGMP水解，使cGMP浓度增高，舒张血管平滑肌。国外学者已将PDE3抑制剂米力农（0.05 mg／kg，1次／d）［7］、PDE5抑制剂西地那非（25 mg，1次／d）［8］应用于临床，观察其对SAH后CVS的影响，结果发现均能使血管扩张，缓解CVS，无不良反应，认为其在治疗SAH后CVS方面安全有效。另外因PDEs抑制剂扩张血管，改善循环所以其在肺动脉高压［9］、阳痿［10］等治疗方面已经得到广泛应用，并且效果肯定。

2 磷酸二酯酶抑制剂与免疫炎性反应

研究发现［11］免疫炎性反应在SAH后CVS的启动和维持中发挥着重要作用，其中免疫炎症细胞向颅内血管外浸润在脑血管痉挛的发病机制中是关键因素之一。

对SAH后CVS的研究发现［12］许多细胞因子上调，主要包括细胞黏附分子（ICAM），核转录因子κB（NF-κB），肿瘤坏死因子α（TNF-α），以及IL-1α，IL-6，IL-8等，采取措施抑制这些细胞因子的上调可缓解CVS。应用抗炎药物抑制炎性反应后发现［13］可以缓解SAH后CVS。以上证据均有力证明免疫炎性反应与CVS发生有关，抑制免疫炎性反应可缓解CVS。

在免疫炎症细胞中，cAMP是重要的调节细胞活性和功能的细胞内信号分子，PDEs抑制剂抑制PDEs的活性，增高细胞内cAMP的浓度，通过蛋白激酶和蛋白磷酸化途径，抑制嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、T细胞、单核巨噬细胞、肥大细胞等炎症细胞的活性及相应炎性介质的释放［14］。在所有的PDEs中与免疫炎性反应关系最密切的是PDE4，它是多种炎症细胞中起主导作用的同工酶，在炎性反应中起重要作用［15］。

研究提示［14-16］，PDE4抑制剂具有明显的抗免疫炎性反应的作用，已经广泛应用于治疗支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、过敏性鼻炎等疾病，并且效果较肯定。国外对狗SAH模型研究表明［17］，应用PDE4抑制剂咯里普兰（0.5 mg／kg，3次／d）可缓解SAH后CVS，认为其作用机制一方面是使血管平滑肌细胞内cAMP含量升高，另一重要原因是其抑制免疫炎性反应，认为PDE4是PDEs中与脑血管舒缩活动有关的最主要亚型，PDE4抑制剂将会成为治疗SAH后CVS的主要药物。

3 磷酸二酯酶抑制剂与血小板的功能

SAH后初期，脑血管内膜因机械刺激、缺氧及自由基作用发生内皮细胞损伤，血小板粘附在受损的内皮细胞和裸露的内皮组织上，并释放血管收缩物质（TXA2，5-HT），促进血小板聚集和血管收缩。研究表明［18］，颅内动脉瘤破裂引起SAH后发生CVS的患者血小板聚集性升高，且β-血栓球蛋白在CVS发生后数天增高，该研究提示，血小板可能在CVS早期阶段被激活，激活的血小板可进一步形成微血栓，同时可释放多种血管活性物质（如：TXA2和5-HT），从而引起CVS。已有研究表明［19］对SAH患者应用抗血小板制剂后，发现症状性CVS减轻，CT上的低密度区域以及造影性CVS的发生率都明显低于安慰剂组，临床预后也极大改善，说明血小板功能活化与SAH后CVS的发生有关，抑制血小板活化可缓解SAH后CVS。

PDEs抑制剂可以通过抑制PDEs活性减少cAMP降解，使血小板中cAMP浓度升高，从而抑制血小板聚集、释放、形态变化、黏附性等，且能扩张血管。己酮可可碱［20］（非特异性PDEs抑制剂）阻断血小板膜PDEs，增加cAMP和ATP水平，减少血小板伪足形成，刺激血管内皮释放前列环素，而前列环素能促进血管扩张和血小板解聚、抗TXA2的作用。PDEs抑制剂［21-22］双嘧达莫（25～50 mg，3次／d）、西洛他唑（100 mg，2次／d）是经典的抗血小板药物，能抑制血小板聚集，防止微血管内血栓形成，改善血液的高粘高凝状态，有助于改善循环，对糖尿病微循环的改善有很大帮助。

4 磷酸二酯酶抑制剂与平滑肌细胞增殖

SAH后CVS形态学观察发现［23］脑血管中层平滑肌纤维化增厚，胶原水平增加，收缩蛋白缺失，纤维连接蛋白和纤维蛋白原增加，平滑肌细胞增殖，这可能是CVS持续存在的结果，也可能参与CVS的发生。血管平滑肌细胞增殖、血管壁重构主要与炎性反应释放细胞因子、血小板激活聚集释放血管活性物质、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路及NO／PKG／cGMP通路有关，PDEs抑制剂可抑制以上反应而抑制平滑肌细胞增殖，从而缓解CVS。

SAH后免疫炎性反应激活，产生的多种炎症介质、活性氧（ROS）以及NO减少均在外膜介导的血管重塑中起重要作用，可刺激血管平滑肌细胞增殖并向内膜移行［24］。PDEs抑制剂减少血管平滑肌细胞的增殖和黏附分子的表达，降低血管平滑肌细胞的通透性。研究表明［20］PDEs抑制剂己酮可可碱、西洛司特具有抗纤维化、抗胶原沉积、抑制体外培养的平滑肌细胞增殖的作用；抑制系膜细胞在血小板源性生长因子（PDGF）刺激下的增殖和胶原分泌，清除炎性细胞产生的反应性氧产物，减少胶原形成，进而阻止纤维化的发生。研究证实［22］人服用PDEs抑制剂双嘧达莫后，抑制血管平滑肌增殖，其作用机制为抑制PDEs对cAMP和cGMP的降解，使其浓度升高，从而导致细胞周期停滞，从而抑制血管平滑肌细胞的增殖。西洛他唑通过抗MAPK的作用，抑制内皮细胞和平滑肌细胞的增生，使管腔增大，进一步改善末梢循环，西洛他唑的这些作用使其在糖尿病病变（如间歇性跛行）的治疗中发挥着重要作用［21］。

总之，PDEs抑制剂通过减少细胞内信号转导的第二信使（cAMP、cGMP）的降解来调节血管平滑肌舒张，抑制免疫炎性反应、血小板活化聚集及血管平滑肌细胞增殖，进而缓解SAH后CVS。目前一部分PDEs抑制剂在血管性及免疫炎症性疾病治疗中已得到应用且效果较好，如冠心病、肺动脉高压、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病。而在脑血管病方面，国内外学者研究较少，但从其作用机制可以推测PDEs抑制剂治疗SAH后CVS具有可行性，但需进一步实验证实。

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10.3969／J.issn.1672-6790.2014.02.042

2013-03-29）

鞠姜华，主治医师，Email：jujianghua15＠126.com