薛 超， 宋 哲， 刘万红， 尹 君

(武汉大学基础医学院，湖北 武汉 430071)

神经退行性疾病 (neurodegenerative diseases) 是一种大脑和脊髓的神经元数量减少、功能丧失的疾病状态。大脑和脊髓的神经元一般不可再生，因此神经元或其髓鞘的丧失会随着时间的推移而恶化，最终导致功能障碍。神经退行性疾病包括阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD)、帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)、亨廷顿病 (Huntington’s disease, HD) 等。

胰岛素是体内唯一降血糖的激素，可以调节机体代谢和细胞生长增殖，并抑制细胞凋亡。自从Margolis发现胰岛素可以通过血脑屏障，它在中枢神经系统中的功能一直受到人们的关注。胰岛素通过激活胰岛素受体 (insulin receptor, IR) 及其下游通路实现其功能。IR是一类酪氨酸激酶受体家族，胰岛素与IR的结合可以让IR二聚酪氨酸磷酸化，继而使胰岛素受体底物 (insulin receptor substrate, IRS) 磷酸化，激活下游的磷脂酰肌醇3-激酶 (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B (protein kinase B, Akt) 和丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 产生下游效应。1978年，Havrankova运用配体放射自显影技术首次证明了IR存在于中枢神经系统中，之后应用了多种研究方法证明在嗅球、下丘脑、小脑和海马等区域存在着高密度的IR。IR下游的作用因子如IRS、PI3K也在中枢系统中被检测到，说明胰岛素在脑中有着完整的作用通路。脑中胰岛素通路通常被认为与糖代谢、生殖内分泌、食物摄入等有关。尽管人们对胰岛素是否影响学习和记忆形成存在争论，但定位于海马的IR提示胰岛素与记忆相关；而且功能性核磁共振成像显示，维持人正常血糖浓度的胰岛素水平可激活包括海马在内的内侧颞叶皮层[1]。这些推断随后得到了各种临床和动物实验研究的支持：如鼻内给予胰岛素可使脑脊液胰岛素水平升高，而血浆胰岛素水平不受影响，这时人会表现出陈述性记忆增强[2]。实验动物经过学习后，海马中的IR与IRS水平升高[3]，也为胰岛素与记忆相关提供了佐证。二甲双胍 (metformin) 是一种临床常用的胰岛素增敏剂，能提高IR对胰岛素的敏感性。Wang等[4]在最近的研究中发现二甲双胍可以作用于共激活因子蛋白激酶C-CREB结合蛋白 (protein kinase C-CREB binding protein, PKC-CBP) 来促进神经再生和空间记忆的形成。二甲双胍的这一“副作用”也提示着胰岛素可能与记忆密切相关。

胰岛素抵抗 (insulin resistance) 指细胞对正常浓度的胰岛素反应不足的现象，表现为葡萄糖摄取利用效率下降和代偿性的高胰岛素血症最常见于糖尿病。临床上糖尿病与神经退行性疾病联系密切，流行病学调查显示，糖尿病患者有较高的风险患包括痴呆和周围神经病变在内的各种神经系统疾病[5]。在神经退行性改变和痴呆进展过程中会有明显的胰岛素基因表达水平下降、IR或IRS蛋白的表达减少[6]。上述证据提示胰岛素抵抗可能在神经退行性疾病的发生发展过程中扮演着重要的角色。

1 胰岛素抵抗与阿尔茨海默病

胰岛素抵抗是2型糖尿病 (type 2 diabetes, T2D) 的重要发病机制，随着研究的不断深入，糖尿病、胰岛素抵抗与AD之间的密切联系受到了人们的关注。流行病学调查显示，糖尿病患者罹患AD的风险比正常人高65%，另一项大型流行病学研究也显示胰岛素代谢对AD的临床发生有影响[7]。人们发现T2D模型鼠大脑出现胰岛素水平下降及胰岛素信号通路下调，大脑海马区tau蛋白出现AD样过度磷酸化改变，而通过鼻腔滴入胰岛素可减轻T2D脑组织的AD样病变[8]。认知功能障碍是AD的重要表现，认知障碍与胰岛素抵抗之间的联系在病人与实验动物身上得到了证实[9]，因此AD也被认为是“3型糖尿病”。研究发现AD模型Tg2576小鼠在13月龄时表现出胰岛素抵抗和高胰岛素血症，如果事先鼻腔给予胰岛素增敏剂罗格列酮 (rosiglitazone) 预防，可以避免这种现象的出现，并能改善小鼠认知[10]。另一个小规模的临床研究中，罗格列酮也被证实在治疗轻度AD患者过程中有保持记忆的作用[11]。脑中最主要的微管相关蛋白tau过度磷酸化形成的神经原纤维缠结 (neurofibrillary tangles, NFTs) 是AD的重要病理学特征，胰岛素在NFTs形成过程中起着重要作用。正常情况下胰岛素可以通过作用于MAPK和细胞周期蛋白依赖性激酶5 (cyclin-dependent kinase 5, CDK5) 使tau蛋白处于正常磷酸化状态从而维持神经元骨架的稳定。AD中胰岛素作用减弱，PI3K/Akt或Wnt信号通路被抑制, 糖原合成酶激酶3β (glycogen synthase kinase 3β, GSK-3β) 活性增强，会导致tau蛋白的过度磷酸化[12]，过度磷酸化的tau蛋白在神经元内聚集引起氧化应激及其它损伤，导致神经退行性改变。老年斑 (senile plaque, SP) 是AD另一个重要病理学特征，由β淀粉样蛋白 (β-amyloid, Aβ) 等细胞外沉积物及残存神经元突起组成。胰岛素能加快Aβ由反面高尔基网状系统 (trans-Golgi network, TGN) 向细胞膜转运，刺激Aβ向胞外分泌并抑制Aβ胞内聚集。胰岛素有防止线粒体氧化磷酸化下降和抑制氧化应激增强的作用，从而降低Aβ在神经元线粒体中的毒性[13]。最近一项研究在AD的大脑和T2D的胰腺中均检测到Aβ沉积，这是在不同组织中胰岛素抵抗的相似表现[14]。胰岛素抵抗时，胰岛素通路的抑制导致氧化应激增强，继而导致活性氧 (reactive oxygen species, ROS) 和活性氮 (reactive nitrogen species, RNS) 增加，氧自由基攻击亚细胞成分和细胞器，细胞膜功能丧失，神经元骨架破坏，神经传导和可塑性下降，能量代谢、酶的活性及信号通路被扰乱，最终发生了细胞死亡[15]。

2 胰岛素抵抗与帕金森病

PD最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺 (dopamine, DA) 能神经元的变性死亡，纹状体DA含量显著减少。PD患者黑质的IR免疫组化染色减弱，胰岛素/IR系统的功能障碍可能先于多巴胺能神经元死亡[16]。Chiu等[17]采用RT-PCR的方法发现，PD患者黑质中IR的mRNA水平与正常人相比明显降低。流行病学研究提示胰岛素抵抗与PD相关，62% PD合并痴呆的病人会出现胰岛素抵抗；30%会出现糖耐量下降[18]。糖尿病患者发展成为PD的风险比正常人高36%[19]，而且更频繁地表现出帕金森的症状。一项持续9年的基于中国人群队列的研究显示糖尿病可能与PD发生风险的增加相关[20]，文献报道也支持这一观点[21]。PD与糖尿病在基因易感性上表现出相似之处，调节细胞存活和代谢的激酶Akt的单核苷酸多态性可以增加个人罹患PD和糖尿病的风险[22]。PARK7基因突变是罕见的常染色体隐性遗传性帕金森病的原因，突变使得黑质纹状体多巴胺能神经元功能丧失，导致帕金森病的发生。PARK7基因编码的DJ-1蛋白是一种普遍存在的细胞保护蛋白，Jain等[23]的研究发现DJ-1在T2D患者和模型动物的胰岛中表达减少。动物研究发现，多巴胺能药物可增加胰岛素的产生、降低胰岛素抵抗的程度。仓鼠侧脑室给予多巴胺D2受体激动剂溴隐亭 (bromocriptine)，可以提高仓鼠的糖耐量，改善胰岛素抵抗[24]。以上证据表明，胰岛素抵抗与PD有着极其密切的关系。

3 胰岛素抵抗和亨廷顿病

HD是一种遗传性神经退行性疾病，起因于第4对染色体异常，发病时出现舞蹈样神经症状，并伴随着智能减退，最后因吞咽、呼吸困难等原因而死亡。人们发现HD患者糖尿病发病率为10.5%，高于正常人。HD患者会出现高胰岛素血症和糖耐量异常[25]，这种糖耐量异常可能是由于胰岛素的分泌减少引起。人们在R6/2型亨廷顿病转基因小鼠上检测到胰岛β细胞体积缩小，细胞内胰岛素减少，β细胞复制及胞吐作用减弱[26]。一项基于29名未经治疗的非糖尿病HD患者的研究发现，除胰岛素分泌能力下降外，胰岛素敏感性下降和胰岛素抵抗等级上升也经常发生于血糖正常的HD患者[27]。HD为4号染色体短臂的Huntingtin基因突变所致，基因产物为CAG三核苷酸重复扩增产生的Huntingtin蛋白，正常人为11～34个CAG重复序列，HD患者的重复序列多达40个以上。Huntingtin基因除了在脑组织表达，在胰岛中也有表达，CAG重复序列既影响HD的发展，也引起胰岛细胞释放胰岛素降低[26]。在表达145～150个CAG重复序列的R6/2小鼠身上会发生年龄相关的神经系统缺陷，病变过程中有胰岛素mRNA表达水平降低和胰岛素基因转录的主要调控因子，如胰十二指肠同源异型盒蛋白1 (pancreatic duodenal homeobox-1, PDX-1)、转录因子E2A、共激活因子p300-CBP的表达减少，同时伴有糖耐量降低，最终发展成为胰岛素缺乏和糖尿病[28]。

4 胰岛素抵抗与其它神经退行性疾病

早期研究表明，共济失调毛细血管扩张症 (ataxia telangiectasia, AT) 患者会出现IR亲和力降低的情况。胰岛素抵抗和高胰岛素血症是血管性痴呆 (vascular dementia) 的危险因素也已经得到了证实。胰岛素抵抗时氧化应激增加，产生大量ROS和RNS，亚细胞信号转导通路被干扰，血管内皮细胞功能障碍，最终导致血管性痴呆[29]。在肌肉萎缩性侧索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 患者身上会有糖耐量的降低；高密度脂蛋白与低密度脂蛋白比值的上升常被用作胰岛素抵抗的替代指标，在ALS病人身上也可被检测到[30]。

5 展望

神经退行性疾病给国家、家庭和个人带来了极大负担。随着人们生活水平的改善以及诸多不良生活习惯的形成，以糖尿病为代表的众多的胰岛素抵抗相关疾病的发病率也在逐渐上升。随着研究的不断深入，越来越多的证据表明胰岛素信号通路功能障碍可能在神经退行性疾病的发生发展过程中扮演了重要角色。更加深入研究胰岛素抵抗与神经退行性疾病之间的关系，可以帮助人们进一步了解神经退行性疾病的发病机制，从而指导这些疾病的预防、诊断和治疗。

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