汤学超 杨曙光

(解放军第88医院心内科，山东 泰安 271000)

Peet等〔1〕曾采用隔上内脏神经切除术治疗严重高血压，取得一定效果，但此方法创伤大、并发症多，常导致体位性低血压、性功能障碍、膀胱括约肌功能不良等，使其临床应用受限。Krum等〔2〕首次采用经导管射频消融去肾交感神经术(RDN)治疗顽固性高血压。由于该方法安全有效、创伤小，已成为顽固性高血压治疗研究的热点。 本文简要介绍RDN治疗顽固性高血压的机制、方法及临床研究现状。

1 RDN治疗顽固性高血压的机制

肾交感神经传出神经的核心调控区域位于延髓头端腹外侧部，节前纤维沿交感干下行，其轴突于腹腔神经节、肠系膜上神经节和主动脉肾神经结换元，节后纤维呈藤蔓状绕于肾动脉血管壁，沿肾动脉走行，进入肾脏分布于小血管、皮质及近髓肾单位〔3〕。肾交感传入神经元胞体位于背根神经节，上行纤维投射于中枢神经系统的多个区域，起调节交感信号传出的作用〔4〕。研究显示，低频率刺激肾交感神经，可激活β1肾上腺能受体，促进肾素分泌，从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)；高频率刺激肾交感神经，可激活α1肾上腺能受体，降低肾血流量，减少水钠排泄，造成容量负荷的增加〔5～7〕。RAAS激活及容量负荷的增加正是与高血压的形成与发展密切相关〔8〕。肾交感神经还可以通过影响中枢神经系统、对肾动脉形态的影响而影响血压。

试验研究显示，内脏交感切除术可以降低肾素、血管紧张素(Ang)Ⅱ及醛固酮水平，从而促进钠水排泄，降低外周血管阻力，使血压下降〔9〕。利用特制的射频消融导管系统，射频消融肾交感神经可降低肾交感神经活性，且不造成肾动脉损伤。低能量肾动脉消融后，6个月病理检查发现有交感神经发生纤维化、肾动脉中膜纤维化、动脉外膜弹力层轻度破坏，但未见明显的平滑肌细胞增生和炎症细胞浸润，说明射频消融可对肾交感神经产生有效的损伤，但对肾动脉不造成显著损害〔10〕。临床研究表明，双侧肾交感神经射频消融术后，肾脏去甲肾上腺素分泌水平显著减少，肾血流明显增加，提示RDN治疗高血压的机制可能与阻断肾交感的传入及传出神经，抑制肾素释放，增加肾血流等有关〔2〕。

2 RDN治疗顽固性高血压的临床研究

Krum等〔2〕首次采用经股动脉逆行途径进行双侧肾动脉环形点状消融去除肾交感神经治疗顽固性高血压，并对消融病例进行了1年的随访。该研究共入选了50 例年龄>18岁、校正的肾小球滤过率(eGFR)>45 ml/min，173 m2、收缩压>160 mmHg的成年顽固性高血压患者，其中45例完成了RDN治疗；5例由于肾动脉解剖学原因(直径<4 mm、长度<20 mm或存在副肾动脉)未行RDN治疗。结果发现，RDN组术后1、3、6、9、12 个月时患者收缩压/舒张压平均下降为14/10、21/10、22/11、24/11和27/17 mmHg。Symplicity HTN-1研究为一项开放、多中心、非随机临床随访研究〔11〕，该研究共入选澳大利亚、欧洲和美国的19个中心的153例顽固性高血压患者，患者平均使用5种降压药物，基线诊室血压为(176/98±17/15)mmHg，eGFR为(83±20)ml/min。153例入选患者RDN治疗后1、3、6、12、18和24个月，分别有138、135、76、64、36、18例患者完成了随访，结果显示患者收缩压/舒张压分别下降20/10、24/11、25/11、23/11、26/14和32/14 mmHg；其中完成了24个月随访的18例患者在1、3、6、12、18和24个月，随访期收缩压/舒张压分别下降12/8、28/10、28/14、33/18、31/14和32/14 mmHg。研究结果说明顽固性高血压患者经RDN治疗后，可在2年内维持稳定的降压效果。

以上非随机临床观察研究表明，RDN治疗顽固性高血压有效，随后的随机对照研究进一步证实了此项技术的有效性。Symplicity HTN-2研究为前瞻、随机、对照的多中心临床研究，共有24个高血压中心参加〔12〕。入选患者年龄18～85岁，均使用至少3种降压药物，收缩压仍然高于160 mmHg(或2型糖尿病患者收缩压仍>150 mmHg)，并将eGFR<45 ml·min-1·m-2者、1型糖尿病患者、不能耐受磁共振检查者、妊娠或计划妊娠者、严重的狭窄性瓣膜疾病者、肾动脉异常者及6个月内发生急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、脑血管事件者排除。入选患者随机分组，52例患者为RDN组，54例患者为对照组。研究结果发现，术后6个月时RDN组诊所血压与基线相比下降32/12 mmHg,而对照组血压无明显变化(上升1/0 mmHg)；随访6个月时，RDN组收缩压低于140/90 mmHg的比例显著高于对照组(39% vs 6%，P<0.01)。随访6个月后，对照组46例患者行RDN治疗，最后33例患者完成了12个月，31例患者完成了18个月随访，最初接受RDN组患者中有47例患者完成了1年的随访，43例完成了18个月随访。统计结果显示最初接受RDN组术后1年诊所血压与基线相比下降28/10 mm，交叉组术后1年所血压与基线相比下降24/10 mmHg。随访18个月后结果显示，最初接受RDN组诊所血压与基线相比下降32/12 mmHg，交叉组术后诊所血压与基线相比下降28/11 mmHg。该结果说明RDN控制血压持久有效。研究还显示，RDN治疗组患者在不使用β受体阻滞剂的情况下心率呈下降趋势，脉压也改善，1/3的患者口服降压药的剂量减少，另有1/3的患者虽未减少口服降压药的剂量，但血压控制更佳〔13，14〕。

临床研究发现，RDN治疗顽固性高血压的益处不仅限于降压作用，还具有改善患者糖代谢及胰岛素抵抗〔15〕，减少合并房颤患者肺静脉隔离(PVI)术后房颤的复发〔16〕，改善左室肥厚及舒张功能〔17〕，改善严重心力衰竭患者的临床转归〔18〕，改善动脉僵硬度〔19〕及改善高血压患者的心理精神状况〔20〕。

一项研究纳入50例顽固性高血压患者，随机分为接受RDN治疗组(37例)和对照组(13例)。RDN治疗3个月后，除血压降低外，治疗组的空腹血糖、胰岛素水平、C肽及稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均显著改善，口服糖耐量试验(OGTT)中2 h血糖亦显著降低〔17〕。另一项研究纳入27例阵发性或持续性房颤(≥2种抗心律失常不能控制)，且合并顽固性高血压患者，随机分为单纯PVI治疗组(14例)或PVI+RDN治疗组(13例)〔16〕。1年随访发现，PVI+RDN组未再复发房颤比例明显高于单纯PVI组(69% vs 29%，P=0.033)。Brandt等〔17〕的研究入选了64例顽固性高血压患者，46例接受RDN治疗。结果发现，RDN组术后1个月、6个月收缩压/舒张压平均下降22.5/7.2、27.8/8.8 mmHg；平均室间隔厚度从(14.1±1.9)mm分别降至(13.4±2.1)、(12.5±1.4)mm；左室重量指数从(112.4±33.9)g/m2分别降至(103.6±30.5)、(94.9±29.8)g/m2；随访6个月时，等容舒张时间从(109.1±27.1)ms降至(85.6±24.4)ms，左室射血分数从(63.1±8.1)%增加到(70.1±11.54)%。Brandt等〔17〕的研究提示，RDN不仅可以有效降低血压，还可能逆转高血压的心脏损害，改善左室舒张功能。

在HTN研究组〔2，11，12〕的研究中，术中部分患者感觉疼痛，可通过静脉使用麻醉、镇静剂消除；术后偶发的股动脉假性动脉瘤与RDN本身是无关；1例患者于RDN治疗前发生肾动脉夹层，可能与导管操作相关，通过肾动脉支架治疗后治愈；其余患者通过术前、术后肾动脉造影对比、随访期肾动脉CT、肾动脉磁共振成像(MRI)、多普勒检查仅发现1例新出现但无需治疗的中度肾动脉狭窄。术后肾功能检查不仅未发现明显肾功能恶化，还发现部分患者GFR增加。

3 展 望

目前的研究证实RDN是治疗顽固性高血压的一种安全有效的方法，但国内专家对此种方法也提出了一些质疑〔21〕：①RDN无法影响到交感神经对皮质肾单位的入球动脉的收缩和颗粒细胞释放肾素激活RAAS及肾上腺髓质释放儿茶酚胺类物质；②全身的中等动脉均有位于动脉壁外膜的交感神经末梢，肾动脉只是中等动脉的一部分，消融肾动脉全壁层能控制全身的血压调控有待于动物试验研究的证实；③RDN对肾动脉内皮及中层平滑肌的损害会导致肾动脉结构的改变，甚至发生狭窄，因此对RDN的长期安全性有待于进一步证实。另外，部分患者RDN治疗后血压下降小于10 mmHg〔2〕，术前如何确定对RDN治疗无应答者，也需要进一步研究。尽管目前RDN时所采用的环形点状消融方法相对简单，但是更好的消融方法需进一步探索，更易于操作的消融器械需进一步更新。

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