杨世强 李蕴潜

(吉林大学第一医院神经外科，吉林 长春 130021)

人脑胶质瘤是颅内原发性肿瘤中发病率最高的肿瘤，生长迅速且呈恶性侵袭性发展，虽可采用手术切除、放化疗以及生物治疗等多方案对肿瘤进行干预，但肿瘤仍可在短时间内复发及远处转移，严重威胁患者的生命安全，至今仍是神经外科最棘手的问题〔1〕。广泛间质微血管形成是胶质瘤生长的生物学基础，在侵袭和转移过程中起关键作用，而近年来的大量实验研究表明，内皮细胞增殖标记物CD105与泛内皮细胞标记物如CD31、CD34、FⅧRAg等不同的是：CD105仅在处于增殖状态的肿瘤组织血管内皮细胞(即新生的血管内皮细胞)上强表达，而在正常组织的血管上无表达〔2，3〕。因此CD105可以作为人脑胶质瘤肿瘤血管生成中特异的标记物来计数肿瘤微血管密度(MVD)，并结合其他的标记物及生长因子测定，共同判定胶质瘤的恶性程度及评估预后，为胶质瘤的抗血管生成治疗及基因治疗提供理论依据〔4〕。

1 CD105的结构

CD105是一种内皮细胞膜抗原，也称为Endoglin。人CD105基因位于染色体9q34。成熟的CD105多肽含有633个氨基酸残基，相对分子质量为68051，是Ⅰ型膜必须蛋白。其细胞膜外部分含有561个氨基酸残基，跨膜区域含有25个氨基酸残基，细胞膜内部含有47个氨基酸，构成了CD105的尾部。在CD105细胞外部分，有4个潜在的糖基化位点，可以被内糖苷酶F和N糖苷酶修饰，证明这些位点是有功能的。整个细胞外部分含有16个半胱氨酸残基，而内部只含有一个，这些半胱氨酸残基中的一部分形成了CD105的双肽链结构〔5〕。CD105主要分布在内皮细胞的表面，即内皮细胞的血管腔面一侧，高倍显微镜观测免疫组化结果显示，在内皮细胞管腔面包膜下方的囊泡上有着色，说明抗体可以被胞吞作用摄入胞内，这个过程是特异主动的，也证实了CD105是表达在内皮细胞的细胞膜上的〔6〕。

2 CD105的功能

CD105主要与细胞的增殖有关并参与肿瘤血管的生成。其作用机制主要是：(1)调节信号受体Ⅰ与信号受体Ⅱ与肿瘤转化生长因子-β(TGF-β)相互反应，使TGF-β功能失活，对抗TGF-β对组织生长及肿瘤血管内皮细胞增殖的抑制作用，从而促进了组织的生长与血管内皮细胞的增殖〔7〕。(2)直接参与细胞周期，促进肿瘤血管内皮细胞的增殖。(3)抑制肿瘤血管内皮细胞的凋亡。多项实验研究表明，各种肿瘤组织中CD105的表达明显上调，而在普通组织中却不表达或低表达。不同是实验室应用各种CD105的抗体对其进行研究，已经发现了在脑胶质瘤、大肠癌、乳腺癌、肺癌以及前列腺癌中CD105在肿瘤内皮细胞中大量表达，因此这些表现就提示研究者们CD105与肿瘤血管的生成有着密切的关系〔8，9〕。

3 胶质瘤的肿瘤血管生成

肿瘤的血管生成〔10〕是指从肿瘤以及其周围芽生出新的毛细血管的过程，它是由肿瘤细胞、内皮细胞和巨噬细胞合成、释放的调节因子，即刺激与抑制因子二者之间的失衡引发的。血管内皮生长因子(VEGF)，血小板源性生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)，转化生长因子(TGF)〔11，12〕等肽类生长因子是启动与介导肿瘤血管生成过程的重要介质，它们以旁分泌或自分泌的形式与内皮细胞上的特异性受体结合，通过不同机制，引起内皮细胞的增殖、迁移、成型等变化而实现肿瘤血管的生成。一般认为血管新生是肿瘤生长、发展的必经之路，与实体肿瘤的发生与转移有着密切的关系〔13，14〕。因此，研究胶质瘤的肿瘤血管生成对于其发生、发展以及侵袭性转移的机制有着重要的意义。

4 CD105与胶质瘤肿瘤血管生成的研究近况

实体肿瘤的发生及发展依赖于血管的生成，若无新生血管，肿瘤的直径不会超过2 mm，此为周边血管物质渗透范围所及，而继续生长则有赖于新生血管的生成〔15〕。胶质瘤富含血管，以局部浸润为主，发生远处转移不多见。越来越多的研究表明，CD105在胶质瘤细胞中主要表达在肿瘤组织中增殖状态的内皮细胞，即新生的血管内皮细胞，而在正常血管组织的内皮细胞上基本不表达或低表达，因此CD105可以作为新生血管的特异标记物〔16，17〕。许刚柱等〔18〕用CD105标记人脑胶质瘤微血管密度，结果显示：CD105在人脑胶质瘤内呈特异性高表达，且随肿瘤恶性级别的升高而表达增强，其标记的MVD显著高于正常脑组织，提示CD105可能在胶质瘤肿瘤血管形成中起重要作用，可作为胶质瘤新生血管形成的理想标记物，且CD105-MVD与胶质瘤的恶性程度呈显著正相关，这就提示CD105与胶质瘤的血管生成有着密切的关系。

许多的实验研究表明，胶质瘤组织中的微血管密度与患者的预后直接相关，可以作为独立的判断预后的指标〔19，20〕。CD34抗体、CD31抗体、Ⅷ因子是泛血管内皮细胞目前研究中的主要标记物，用来评价胶质瘤肿瘤血管微密度已广泛应用，但是这些泛内皮细胞抗体在一定程度上不可能标记所有的肿瘤血管，因此，这些泛血管内皮细胞标记物还不是最理想的微血管标记物。而CD105不同于以上指标，其抗体优先结合于激活的内皮细胞和正在参与肿瘤血管形成的内皮细胞，较上述泛内皮细胞标记物有更好的清合力，且胶质瘤组织中正常血管并不能被CD105所染色，这也就消除了血管染色中的假阳性，因而更具优越性〔21〕。

肿瘤血管的形成是胶质瘤发生、侵袭性生长以及复发的关键之一。CD105在新生的胶质瘤血管内皮上的高表达和它在血管形成中所显示的作用为研究者们对胶质瘤的诊断、治疗以及预后提供了重要的价值。目前，越来越多的研究者们正热衷于利用胶质瘤肿瘤血管生成的特点在胶质瘤中抑制肿瘤血管的生成，从而有效的控制肿瘤的生长、转移及复发，达到治疗的目的；或者应用抗CD105标记某些抗肿瘤的药物，使之能够准备的定位在肿瘤的新生血管内皮上发挥药效，直接损坏肿瘤新生血管及杀死肿瘤细胞，在胶质瘤患者身上建立一种新的生物治疗方法〔22〕。

5 结语与展望

胶质瘤的发生机制、临床诊断及综合治疗一直是神经外科领域的热点和难点。尽管手术、放化疗、生物治疗以及基因治疗等手段都被应用于胶质瘤的治疗中，但多数患者仍会在几年内复发。随着CD105的发现及深入研究，研究者们已经将重点转移到肿瘤血管生成这一方面，进一步揭示胶质瘤的病因与发病机制，引入针对性的治疗方案，从而在根本上解决这一神经外科领域的热点和难点。

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