张 俊，李印

WHO定义肺黏液表皮样癌(pulmonary mucoepidermoid carcinoma，PMEC)为一种由黏液细胞、鳞状细胞及中间型细胞3种细胞成分，呈实体状、腺状或囊状排列而构成的恶性上皮肿瘤［1］。PMEC起源于气管支气管树的小黏液腺，好发于大气道包括气管和主、叶支气管，偶尔累及段支气管，其病理类型与涎腺的黏液表皮样癌相似［2－3］，发病率较低，在肺的原发性肿瘤中占 0.1% ～0.2%［4］。TNM分期早期的PMEC患者预后明显好于晚期患者，且晚期患者术后局部复发和转移率较高［5］。传统化疗和放疗缺乏特异性，取得疗效的同时也带来较大的不良反应，且不一定能改善患者的总生存期。靶向治疗是以肿瘤细胞中所具有的特异性分子作为靶点，利用分子靶向药物的特异性阻断该靶点的生物学功能，从而在分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，达到抑制肿瘤生长的目的;并且具有高效、应用方法安全简单、不良反应低的特点。现就PMEC靶向治疗的研究现状作如下综述。

1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR tyrosine kinase inhibitor，EGFR－TKI)

1.1 吉非替尼 (Gefitinib) Gefitinib是第一个口服的高度选择性EGFR－TKI，通过与ATP竞争性结合细胞外的配体结合位点，阻断酪氨酸激酶的活化过程，从而干扰表皮生长因子受体 (EGFR)信号转导途径，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并能诱导肿瘤细胞凋亡［6］。美国食品药品管理局 (FDA)于2003年5月批准Gefitinib用于既往化疗失败的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)的治疗。Tamaki等［7］研究显示，1例 PET－CT提示多发脏器转移的PMEC男性患者，EGFR突变检测19外显子存在突变，应用Gefitinib治疗后肺部和转移至肝脏的瘤体明显缩小，患者背痛症状减轻，证实Gefitinib对存在 EGFR突变的PMEC转移患者治疗有效。Han等［8］对一项 5例病理确诊的PMEC研究发现，其EGFR基因检测的突变概率为40%(2/5)，2例存在EGFR基因突变且都为L858R型，而具有EGFR突变的患者对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)治疗敏感。Han等［8］还发现1例46岁术后复发转移PMEC患者EGFR突变检测为野生型，对4个周期的化疗敏感性较低，但应用Gefitinib治疗后患者转移到肺和胸壁上的瘤体缩小，临床症状减轻，证实Gefitinib对 EGFR突变为野生型的PMEC也产生了治疗效果。Rossi等［9］报道1例高分化PMEC的晚期非吸烟老年女性患者，EGFR和K－ras基因突变检测为野生型，应用Gefitinib治疗后右肺转移至皮下的肿块消失，且获得肺部肿块无进展生存期为6个月。O'Neill等［10］研究发现，CREB 调节转录辅激活因子1－决定因子样蛋白2(CREB regulated transcription coactivator 1 －mastermind－like 2，CRTC1－MAML2)融合基因是PMEC的特征性表现，存在于38%～81%的PMEC。目前体外实验发现CRTC1－MAML2融合基因阳性的黏液表皮样癌 (mucoepidermoid carcinoma，MEC)细胞系对Gefitinib治疗敏感，其机制可能与CRTC1－MAML2上调EGFR配体双调蛋白 (EGFR amphiregulin，EGFR－AREG)水平有关。Chen 等［11］对PMEC细胞株(NCI－H292，肺黏液表皮样癌气道上皮细胞株)研究发现，CRTC1－MAML2融合基因在PMEC细胞系中阳性率＞50%，且CRTC1－MAML2融合基因阳性的PMEC细胞系对EGFR－TKI高度敏感，运用RT－PCR和荧光原位杂交(FISH)技术验证了PMEC细胞系中CRTC1－MAML2融合基因有上调EGFR－AREG的作用，EGFR－AREG信号异常激活是CRTC1－MAML2阳性MEC细胞生长和存活所必需的。因此，针对EGFR突变检测为阳性的PMEC患者，应用TKI治疗有效，而对于EGFR突变检测为野生型的PMEC患者，应用Gefitinib治疗持续有效，其机制与 TKI抑制了阳性CRTC1－MAML2融合基因上调EGFR－AREG有关，进而抑制PMEC细胞的生长和存活。

1.2 厄洛替尼 (Erlotinib) Erlotinib是一种高效、口服、高特异性、可逆的EGFR－TKI，其通过抑制与EGFR(HER1)相关的细胞内酪氨酸激酶功能区的自身磷酸化，从而抑制了下游信号传导与细胞增殖，进而抑制肿瘤的生长、转移以及血管生长，并能降低肿瘤细胞的黏附能力，诱导肿瘤细胞发生凋亡［12］。该药分别于2004年11月、2005年9月及2006年4月在美国、欧洲及我国通过审批，适用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的NSCLC的二、三线治疗。Lee等［13］研究发现，1例中年男性PMEC患者发生双肺、胸膜、脾脏多发转移，EGFR突变检测为野生型，应用Erlotinib治疗6周后复查CT显示转移至肺、胸膜、脾脏的病灶体积明显缩小，证实Erlotinib对EGFR突变野生型的PMEC有效。Erlotinib最常见的不良反应是皮疹，发生率约为83%，多为1～2级，且皮疹出现的程度与药物有效率及生存期呈正相关［14］。本例患者也出现3级痤疮样皮疹，经局部对症治疗后临床症状得到控制。

上述EGFR－TKI进入临床研究的时间有限，目前很多研究仍致力于寻找NSCLC的TKI疗效预测指标，以确定哪些患者对TKI有效，哪些患者无效，这些研究在NSCLC中取得了一些令人瞩目的结果，对临床有一定的指导意义。PMEC为NSCLC中发病率较低的一种类型，具有EGFR突变的PMEC患者在应用TKI治疗中将获益，对于EGFR突变为野生型但表达有CRTC1－MAML2的PMEC也可能是TKI治疗的有效靶点。PMEC分子靶向治疗相关研究受限于临床样本量较少或仅见于个案报道，缺乏大型随机的Ⅱ、Ⅲ期临床试验，仍不足以预测EGFR－TKI对某一个体的确切疗效，其最佳靶点人群、使用剂量及组合方法仍有待于进一步研究。

2 以肿瘤血管生成为靶点的治疗

血小板反应素－1(thrombospondin－1，TSP－1)多存在于血小板颗粒和细胞外基质中，又称凝血酶应答蛋白，属于TSP家族。TSP－1在抑制肿瘤细胞黏附、运动、增殖中发挥重要作用，同时还能抑制新生血管形成。目前许多体外和体内试验证实了TSP－1具有抗血管生成活性。存在TSP－1过表达的肿瘤结缔组织中新生微血管密度显著减少，而TSP－1表达较低的肿瘤结缔组织中新生微血管密度则显著升高［15－16］。Yang等［17］报道了一种利用 TSP －1治疗PMEC的新型生物疗法，其研究发现TSP－1在PMEC患者中具有更高水平的表达 (57.8%，26/45)，且其表达水平与新生微血管密度呈明显负相关，证实了TSP－1能抑制FMEC的新生微血管形成及肿瘤生长，其很可能成为治疗PMEC的一种新型生物疗法，但其具体机制仍有待于深入研究。

3 其他分子靶向药物

3.1 δ－榄香烯 榄香烯是从姜科植物温郁金中提取的以β－榄香烯、γ－榄香烯、δ－榄香烯为主要成分的萜烯类化合物，属国家二类非细胞毒性抗肿瘤药物。该药不仅对肿瘤细胞的DNA、RNA及蛋白质合成有明显的抑制作用，同时还能直接作用于细胞膜，使肿瘤细胞破裂，改变和增强肿瘤细胞的免疫原性，诱发和促进机体对肿瘤细胞的免疫反应。δ－榄香烯对肿瘤细胞的抑制活性呈剂量依赖关系，在体外具有良好的抗肿瘤活性，且对正常细胞增殖无显著影响［18－19］。Xie 等［20］研究发现，δ － 榄香烯能够促进PMEC细胞株NCIH292的凋亡，其促进细胞凋亡的作用能够被B－cell lymphoma－2(Bcl－2)和 B－cell lymphoma extra large(Bcl－xL)的过表达明显抵消。Bcl－xL能够促进已知的人类肺癌细胞抗凋亡分子核因子κB(nuclear factor kappa B，NF－κB)的活化。因此，δ－榄香烯促进FMEC细胞株的凋亡作用与 NF－κB活化有密切关系，并且与p38丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路 (mitogen activated protein kinases，MAPKs)级联反应有密切关系，其机制仍有待于进一步研究。

3.2 趋化因子受体4(CXCR4)拮抗剂 CXCR4是一种与G蛋白偶联而介导信号传导途径的7次跨膜受体，其能够通过增加细胞内钙离子浓度来传递信号，有强效的淋巴细胞趋化活性。趋化因子CXCL12由骨髓基质细胞、内皮细胞等持续产生，并在胚胎生长发育期为B淋巴细胞和髓系细胞的生成、神经元形成、心血管内皮细胞发展所必需。CXCL12的趋化作用由其受体CXCR4介导，两者结合并通过相互作用才能启动下游信号通路，CXCR4在体内大部分组织和器官上均有表达，CXCL12/CXCR4轴参与了体内多种生理机制，包括肿瘤迁移等［21］。AMD3100 是一种人工合成的大环类CXCR4特异性拮抗剂，可有效地与CXCR4结合，从而阻断CXCL12与CXCR4之间的信号传导，但不能对CXCR4产生激动作用［22］。Uchida等［23］研究发现，CXCR4的表达有助于PMEC细胞的转移，而AMD3100明显抑制了肺癌细胞的转移，且使荷瘤裸鼠体质量减轻的症状得到改善，存活率得以提高。

上述针对PMEC的δ－榄香烯、CXCR4拮抗剂相关研究仍局限于细胞系和动物实验，缺乏大型随机的Ⅱ、Ⅲ期临床试验，且将其应用于PMEC的细胞遗传学和分子生物学等理论和技术领域仍任重而道远。

4 展望

分子靶向治疗作为一项极具潜力的新方法已经逐渐成为肺癌临床治疗的一部分，与传统化疗相比具有高效、应用方法安全简单、不良反应低的优点。对分子靶向治疗的研究和应用使NSCLC患者生存期得到了明显延长，生活质量得以明显改善，取得了令人瞩目的成果。PMEC作为NSCLC的一种少见类型，对其肿瘤发生、发展、转移等过程中的分子机制仍需不断深入研究;靶向药物对其治疗的分子生物学基础、特异性和有效性尚需进一步明确;对其靶向药物的不良反应亦需引起足够重视;对其分子靶向治疗的研究仍需进行大型随机的Ⅱ、Ⅲ期临床试验;其靶向药物与其他有效治疗手段的合理搭配仍需进一步探讨，以最大限度地改善PMEC患者生活质量，延长生存期。综上所述，分子靶向治疗将是PMEC今后最具潜力的研究和应用方向。

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