王竞涛，龚记叶，黄志远，郝连伟，钱晶晶，李海霞，王 忠

清开灵由清代吴鞠通《温病条辨》名方安宫牛黄丸化裁而来[1]，主要成分包括牛黄、水牛角、黄芩、金银花、栀子等，具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍的功能，对中风和其他如意识障碍、失语、高热等症状有肯定的疗效[2-3]。由黄芩苷、栀子苷、胆酸、珍珠母等有效成分组成的精制清开灵注射液在减轻脑水肿、苏醒意识、降低病死率等方面疗效显著[4]。基础研究亦显示其有良好的降低毛细血管通透性、减轻细胞中毒水肿、阻止损害范围扩大和减少神经元死亡等作用，实质是对中风脑缺血级联反应病理过程的整体综合调节作用。目前的研究表明，精制清开灵组分及配伍发挥药效作用的共同机制主要为抗凋亡和神经保护，通过多通路调控脑缺血的病理生理过程，如凋亡、代谢过程、信号转导、生长、转录调控、应激反应等，并且具有多样性的药效作用机制。现就黄芩苷、栀子苷及其配伍对于脑血管疾病的治疗机制研究进展综述如下。

1 黄芩苷

1.1 对缺血缺氧后能量代谢的影响 有研究发现，黄芩提取物能减少缺氧状态下脑线粒体能量的消耗，减少琥珀酸氧化的限制和保护线粒体膜的完整性[5]。李伟华等[6]研究发现，黄芩苷可抑制缺氧缺糖/再灌注导致的线粒体损伤，保护线粒体的活性；并且10 mmol/L的黄芩素和黄芩苷就能有效抑制维生素C中的Fe2+、水溶性偶氮引发剂2，2-偶氮二(2-眯基丙烷)盐酸盐及N-乙酰-1，6-二氨基乙酸(NADAH)诱导的鼠大脑皮质线粒体的脂质过氧化作用[7-8]。在大脑中动脉阻塞(MCAO)大鼠模型再灌注实验中，杨养贤等[9]研究发现黄芩苷能增高大鼠脑内超氧化物歧化酶(SOD)含量，降低脂质过氧化终产物丙二醛(MDA)含量，缩小梗死面积，显示黄芩苷对脑缺血再灌注自由基损伤有一定保护作用；熊娟等[10]亦发现黄芩苷能降低脑内MDA含量，增强SOD活性，同时能降低一氧化氮(NO)含量；除此之外，陈忻等[11]研究发现，黄芩苷还能升高谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)含量，降低MCAO模型大鼠的神经功能缺损评分。陈科达等[12]在小鼠脑片和大鼠神经元缺氧缺糖/再灌注损伤的模型中，亦证实黄芩苷能显著降低神经元内乳酸脱氢酶水平。宋元宗等[13]研究发现，黄芩苷能够拮抗过氧化氢(H2O2)所致的神经元和星形胶质细胞氧化损伤。综上所述，黄芩苷减缓了缺血缺氧后的能量代谢障碍。

1.2 对缺血缺氧后细胞凋亡的干预 国内外研究发现，黄芩苷对海人酸所致神经毒性有抑制效应[5]；黄芩苷预处理对百日咳菌所致的神经元损害具有保护作用，其保护作用可能与黄芩苷能减少谷氨酸和H2O2对离体神经元的损害作用有关[14]；黄芩苷还能影响大鼠神经元内Ca2+释放和细胞外Ca2+内流，有效保护神经元免受兴奋性毒性作用[15]；此外，黄芩苷既可以促进热休克蛋白(HSP70)基因的转录与翻译，也可以通过抑制caspase-3表达降低凋亡率[16-18]。陈群等[19]采用沙土鼠前脑缺血模型证实，黄芩苷能够抑制脑缺血后微管运动蛋白免疫活性下降，减少海马CAI区锥体细胞延迟性死亡，从而达到脑保护的作用。另有实验发现，黄芩苷等清开灵有效组分可使脑组织神经生长因子(NGF)含量升高，推测在黄芩苷等清开灵有效组分对脑缺血损伤神经元的保护作用中，促进天冬氨酸氨基转移酶(AST)等产生NGF可能是其主要途径[20]。

1.3 对缺血缺氧后脑组织的保护作用 实验研究显示，黄芩苷能抑制缺血12 h和24 h血浆血栓素B2(TXB2)的表达；在缺血12 h抑制血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)释放，但在缺血24 h可升高血浆vWF水平；并可升高缺血12 h血浆6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)水平，降低缺血12 h TXB2/6-keto-PGF1α比值[20]。高永红等[21]采用氧糖剥夺法对体外培养的大鼠脑微血管内皮细胞模拟缺血再灌注损伤，结果显示黄芩苷能显著降低基质金属蛋白酶9(MMP-9)mRNA的表达。实验研究证实了黄芩苷对大鼠百日咳致脑水肿具有保护作用[22]，这种作用与抑制铁依赖脂质过氧化、螯合脑组织Fe2+及激活脑组织中Cu、Zn-SOD的活性有关。陈光福[23]应用兔感染性脑水肿模型进行实验，发现黄芩苷可抑制磷脂酶A2(PLA2)活性和脂质过氧化，从而减轻脑水肿、降低颅内压。李玉飞等[24]研究发现，黄芩苷可减轻单纯抗生素治疗所致脑组织水肿、Na及Ca含量的增加，从而减轻脑膜的炎性反应、脑肿胀和脑细胞的损伤，并降低细菌性脑膜炎时脑组织匀浆中白介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和NO含量。提示黄芩苷通过抑制Ca2+内流，减少IL-1β、TNF-α含量和NO分泌，从而起到保护脑组织作用，减轻继发性脑损伤为其可能的机制之一。近年研究发现黄芩苷可抑制感染性脑水肿大鼠脑组织的TNF-α、IL-1β的过度产生，减轻脑组织水肿，据推测其作用机制可能与抑制核因子κB(NF-κB)的异常活化有关[25]。杨养贤等[26]研究发现，黄芩苷同样也能降低脑缺血-再灌注后TNF-α、IL-1β的表达，具有一定的脑组织保护作用。

1.4 对炎性因子的调节 缺血后的炎性反应是继发性脑损伤的重要原因之一。炎性因子的表达与自由基的刺激有关，将产生一系列反应，造成血管源性脑水肿、微循环障碍等。炎症的发生机制很复杂，黏附因子和细胞因子在炎症发展过程中作用重大，可见，抑制其表达是控制炎性反应的关键。黄芩苷具有显著的抗炎作用，其作用机制主要是干扰前列腺素和花生四烯酸的代谢[27-28]。

有研究发现，黄芩苷及其铜、锌配合物(GuB2、ZnB2)对超氧自由基(O2-)具有明显的清除作用，并呈量效关系[29]。周峻伟[30]采用大鼠MCAO模型，测定出黄芩苷能降低缺血再灌注24 h缺血部位脑组织中单核细胞趋化因子-1(MCP-1)的表达，进而减少小胶质细胞活化和单核巨噬细胞在损伤部位积聚，但是对缺血12 h的MCP-1无显著性降低作用。Tu等[31]在MCAO大鼠永久性缺血24 h后，用RC-PCR检测患侧脑组织，发现黄芩苷能减少环氧化酶-2(COX-2)、过氧化物酶(MPO)的表达。欧阳昌汉等[32]研究发现，黄芩苷能显著抑制细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、诱导型一氧化氮合酶(iNoS)和NF-κB表达，降低缺血皮质白介素1(IL-1)含量和大鼠短暂性脑缺血后皮质梗死体积，改善神经功能状态。徐雅等[33]采用大鼠MCAO模型证实黄芩苷在缺血12 h能刺激可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNF-R)的分泌，缺血24 h能降低TNF-α的含量，但在缺血12 h对TNF-α的含量无显著影响及在缺血24 h对sTNF-R的分泌无影响，说明黄芩苷对TNF-α及sTNF-R的作用具有时效性。高中洪等[34]运用电子自旋共振(ESR)检测，结果显示黄芩素和黄芩苷可清除羟自由基、1，1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基和烷基，并呈剂量依赖关系。张罗修等[35]报道了黄芩苷对刺激钙离子载体A23187诱导大鼠腹腔巨噬细胞前列腺素E2(PGE2)的合成有抑制作用。杜肇宗等[36]研究发现黄芩苷可选择地抑制脂加氧酶而达到抗炎作用。从黄芩茎叶中提取分离的总黄酮能明显抑制由组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、冰醋酸和二甲苯所引起的急性渗出性炎症，对慢性组织增生炎症亦有明显的治疗作用，其作用机制是通过抑制iNoS，减少毛细血管内皮细胞释放NO，调节花生四烯酸代谢，抑制PGE2和白三烯的合成[37]。

1.5 其他 在分子水平上，黄芩苷具有DNA结合、核苷酸结合、转录酶和信号转导激活的功能，能够阻断平滑肌细胞膜上的电压依赖型钙通道和受体操纵型钙通道而抑制细胞[Ca2+]i的增高，这可能与缺血后DNA、核苷酸等功能修复有关[38-39]。研究表明，黄芩苷能激活海马神经元神经生存通路PI3K-Akt-PKB-BAD-CREB-PCREB的信号转导[40]，促进星形胶质细胞的反应性增生[41]，上调脑组织转化生长因子β表达[42-43]，抑制细胞内钙超载引起的5-脂氧合酶(5-Lox)转位表达，从而减少半胱氨酸白三烯(cys-LT)的合成，减轻血-脑脊液屏障的破坏[44]。通过分析黄芩苷对缺血再灌注大鼠模型基因的影响，发现在众多基因中有的基因表达上调，有的基因表达下调，说明黄芩苷是多基因、多途径发挥脑保护作用[45]。具体如黄芩苷通过激活或者抑制具有ATP结合、转录因子激活、转录酶等功能的差异基因来发挥脑保护作用，如激活Camk2b、Map2k1(MEK1/2)、Map2k6(MKK3/6)、Map3k4(MEKK)从而激活促性腺激素释放激素(GNRH)信号通路；抑制CDC42从而抑制cJun氨基末端激酶(c-JunN-terminal kinase，JNK)；抑制CDC42、catnb(β-catenin)、Pxn(paxillin)和Rock1从而抑制焦点粘连过程[46]。

2 栀子苷

栀子苷的既往药理研究表明其有抗炎和抗凝血活性[47-48]，并具有解毒、抗氧化、抗肿瘤作用[49]。在神经药理研究中，栀子苷具有神经营养、诱导神经元分化作用[50]。

2.1 对神经营养因子的影响 郑加嘉等[42]认为，促进星形胶质细胞等产生碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)是栀子苷对脑缺血损伤神经元起保护作用的主要途径。桅子提取物可用于改善缺血再灌注大鼠损伤后神经功能缺损症状[51]。桅子可显著提高缺血再灌注24 h和72 h两个时段的脑组织NGF水平，说明桅子具有较为持久的激发NGF的神经元保护作用[52]。张小燕等[53]认为栀子苷上调钙结合蛋白表达，说明栀子苷对缺血性脑神经损伤具有一定的保护作用。有实验发现，栀子苷对炎性细胞因子TNF-α和IL-1β表达有明显的抑制作用，可减轻脑缺血损伤，对神经元起到保护作用[54]。

2.2 参与缺血缺氧后抗氧化反应 实验研究发现，栀子苷可抑制缺氧缺糖/再灌注导致的线粒体损伤、保护线粒体的活性[6]。在脑缺血后，栀子苷进一步上调GSH-Px的表达，说明栀子苷对缺血性脑神经损伤中的自由基损伤具有很好的拮抗作用[53]。另外，有研究发现栀子苷通过激动胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)等而诱导细胞中血红素加氧酶(HO-1)水平上调，提高细胞对氧化剂5-氨基-3-(4-吗啉基)-1，2，3-恶二唑盐酸盐(SIN-1)氧化损伤的抵抗力，使细胞免受其伤害[55]。

2.3 在炎性反应中的作用 栀子苷可以显著降低缺血脑组织的MCP-1含量[26]，并可阻抑脑缺血损伤后致炎因子TNF-α、IL-1β及血浆vWF的表达，显示出其抗缺血后血管内皮细胞损伤、在炎症病理环节阻抑脑缺血损伤级联反应的作用[56]；但对血清神经元特异烯醇化酶(NSE)含量的影响不显著[54]。这种现象显示出了单一药物对应的单一环节在治疗脑缺血损伤中的局限性，由此在将来的研究中更需要注重中药复方及其多环节治疗作用。栀子苷在脑缺血24 h可有效抑制不同时段内皮素-1(ET-1)的增加趋势，阻断缺血12 h MCAO大鼠血浆TXB2高表达，可升高血浆vWF[57]。

2.4 对黏附因子的调节作用 研究发现，栀子苷的作用主要体现在对黏附分子——ICAM-1、血管细胞黏附因子-1(VCAM-1)有非常显著的降低作用，对MMP-9无明显作用[58]。Hayashi等[59]研究发现，栀子果实提取物有促进内皮细胞增殖与修复的作用。栀子苷可显著降低脑缺血后脑组织中ICAM-1和内皮选择素(E-selectin)的表达[60]。实验结果显示，栀子苷可通过下调NF-κB /IκB 信号通路的活性，减少VCAM-1和E-selectin的生成，降低细胞黏附分子(CAMs)对血管的黏附作用[55]。栀子苷通过抑制Pou3f1抑制巨细胞变异，调节鸟苷三磷酸酶(GTP酶)和血管发育等功能[38-39]。

3 黄芩苷与栀子苷相使配伍

黄芩苷与栀子苷的重叠基因功能类似，都与蛋白氨基酸磷酸化、钙离子调控、细胞凋亡和变异等功能相关[38-39]。黄芩苷与栀子苷重叠基因通过抑制谷氨酸转移保护大脑损伤，调控细胞凋亡；通过激活ErBb信号通路的下游基因CAMK、MEX、BAD，从而激活ErBb信号通路[46]。在其共同信号通路中，通过刺激Bad和map2kl1(mek)激活血管内皮生长因子(VEGF)信号通路来促进细胞增殖和存活，通过抑制CDC42、mapkapk2、pxn(paxillin)从而抑制焦点黏附和细胞迁移。

3.1 抗氧化作用 在采用线拴法建立的大鼠脑动脉缺血再灌注模型实验中，超微组织观察(TEM)显示线粒体结构完整[40]，说明黄芩苷与栀子苷配伍可抑制缺氧缺糖/再灌注导致的线粒体损伤、保护线粒体的活性；并可显著提高脑组织抗氧化酶如SOD、GSH-Px的活性，降低脑组织MDA和血浆vWF含量，呈现出明显的协同增效作用[51]，从而减缓了缺血缺氧后的能量代谢障碍，有较好的抗氧化作用。

3.2 调控炎性反应 荆志伟等[61]用主要成分分析探索不同中药组分配伍干预脑缺血的基因表达模式，发现黄芩苷、栀子苷及其配伍均能有效干预细胞黏附相关基因，配伍后对细胞黏附相关基因干预作用优于单一组分组，起到加和效应的主要贡献基因集中在整合素家族基因，如Itgam、Itga4、Pkp1、Itga2、Itgb6、Itga3等，且黄芩苷和栀子苷均共同调控了Tnfsf5、Itga3、Itgam、Itga2等基因。因此，清开灵有效组分及其配伍可能是通过干预脑缺血后炎性反应来发挥脑保护作用的。周峻伟[30]研究发现，黄芩苷、栀子苷可以显著降低缺血脑组织的MCP-1含量，推测其保护作用可能与通过降低缺血部位脑组织中MCP-1的表达，进而减少小胶质细胞活化和单核巨噬细胞在损伤部位积聚等有关。黄芩苷、栀子苷配伍可能通过降低缺血脑组织中半胱氨酰白三烯受体(CysLT2)蛋白及mRNA表达，从而降低脑缺血炎性反应，对脑缺血起到一定的保护作用，其对CysLT2 受体蛋白表达影响最为明显，具体作用机制还需进一步研究[62]。实验发现，黄芩苷、栀子苷配伍能显著降低脑缺血大鼠血清中TNF-α、IL-1β和白介素10(IL-10)含量，具有确切的脑缺血保护作用，由此推测其作用机制是通过降低脑缺血时炎性因子含量以实现脑保护作用。

3.3 神经保护作用 黄芩苷、栀子苷对脑缺血损伤神经元的保护作用，以显著降低缺血脑组织的MCP-1及脑源性神经营养因子(BDNF)含量，促进星形胶质细胞等产生bFGF和生成NGF为主要途径[41-42，53，63]，与激活PI3K-Akt-PKB-BAD-CREB-PCREB 途径密切相关[40，42]。

有研究发现，黄芩苷、栀子苷能显著降低脑缺血后脑组织BDNF的含量[42]，表明其具有稳定缺血损伤神经元代谢的作用，这对于在低氧环境下神经元的存活具有重要的生物学意义。Zhang等[64]研究发现黄芩苷与栀子苷配伍后对脑缺血大鼠的保护作用增强，这与其对BDNF和caspase-3的调节作用有关。严华等[63]研究发现，清开灵总方及黄芩苷、栀子苷可提高缺血损伤后NGF的分泌量，由此推测清开灵治疗中风的机制在于清开灵总方及有效成分黄芩苷、栀子苷可上调缺血损伤导致的神经胶质细胞分泌的NGF的量，同时提示组成清开灵的多种有效成分作用的分子靶点存在差异，为中药方剂配伍原理提供实验依据。

4 小结

总之，清开灵有效组分黄芩苷与栀子苷治疗脑血管病的机制是一个复杂而多样的变化过程：黄芩苷具有清除自由基、增强抗氧化酶活性、保护线粒体等抗氧化作用；在神经保护作用上，能够有效抑制钙超载、促进NGF的生成；并且时效性作用于TXB2的表达，减少IL-β及TNF-α含量，抑制NO分泌，从而实现脑保护的作用；在抗炎方面，其作用机制主要是抑制前列腺素和花生四烯酸等黏附因子和细胞因子的表达。栀子苷具有抗炎、抗氧化及神经保护等作用，机制与黄芩苷类似。

黄芩苷与栀子苷配伍使用则呈现出明显的协同增效作用，例如可显著提高脑组织SOD活性，降低脑组织MDA和血浆vWF含量等。黄芩苷与栀子苷都有调节蛋白结合的功能，而这些蛋白大都与促进脑损伤恢复相关；都有ATP结合功能，通过调节脑缺血后ATP酶活性降低所引起的一系列病理生理反应，从而减轻脑损伤[65]，这可能是清开灵有效组分发挥脑缺血保护机制中的重要方面之一；均通过调控不同的蛋白激酶发挥对脑缺血的干预，所以推测黄芩苷、栀子苷发挥药效作用与蛋白质的磷酸化和去磷酸化过程密切相关[65]。

综上所述，单一使用黄芩苷或栀子苷治疗脑血管疾病疗效肯定，其作用机制的共性及多样性、针对性使其配伍应用疗效更优，充分体现了中医药多组分、多途径、多靶点的整和调节的优势与特点，比传统饮片作用更直接，疗效更显著，使用更方便，不良反应发生率更小。当然，目前的研究还有许多的不足：黄芩苷与栀子苷配伍使用呈现的协同增效作用，其根本机制以及其中的基因之间的相互联系、相互作用等有待进一步研究，这将有助于提高其他有效组分的治疗效果，从深层次上揭示清开灵有效组分干预作用的实质，使之更好地服务于临床。

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