郭丹丹 李玉兰 杨有仙 艾青龙

·综述·

多发性硬化丘脑病变的研究进展

郭丹丹*李玉兰*杨有仙*艾青龙*

多发性硬化 丘脑 病理学 影像学 症状

多发性硬化（multiple sclerosis,MS）是一种累及人类中枢神经系统的进展性、炎症性和退行性疾病，不仅累及白质，灰质也受累。MS各个时期都有显著的皮质脱髓鞘和神经-轴索、突触的缺失，靶点是丘脑、海马、尾状核、壳核、苍白球等灰质结构[1-3]。丘脑作为“皮质下中枢和中继站”，与大脑皮质、脑干、小脑、基底节、脑室系统及边缘系统广泛联系，共同实现对运动的调节、感觉的整合和更高级的皮层功能。此外，丘脑还参与意识、认知、记忆、情感、睡眠-觉醒周期的调节等重要功能。鉴于对MS丘脑病损程度及其病理机制的认识不断增长，本文旨在最近兴起的神经病理学和神经影像学研究的背景下综述和讨论这些异常。

1 MS丘脑病变的神经病理学特征

丘脑独特的位置，重要的生理功能及其对MS损伤的易感性,使它成为MS广泛性神经损害的晴雨表[4]。MS灰质受累的神经病理学特征不同于白质[2]。丘脑病变中固有免疫应答反应（巨噬细胞浸润和小神经胶质细胞活跃）及适应性免疫应答反应（血管周围和脑实质的T、B淋巴细胞浸润）被抑制[5]，提示炎症反应较轻。

1.1 分布丘脑的灰质损伤可能扩展至周围白质，广泛融合的室管膜下灰质脱髓鞘在丘脑脑室旁核团更常见[6]，提示脑脊液中可能存在某种致病因素。尽管第四脑室及其外侧隐窝相关的B细胞聚集支持此种假设，淋巴滤泡与一些继发进展型MS患者皮质脱髓鞘区在位置上相关[7]，但此种滤泡与人类脑室系统是否相关尚未证实。

1.2 发病机制MS中丘脑损伤的组织病理学改变以脱髓鞘为主，伴随髓鞘再生，星形胶质细胞的反应性增生相对被抑制。无论神经纤维发生华勒变性或逆行的跨突触变性，轴突横断都可能导致神经元萎缩或消失。Cifelli等[8]的研究结果显示，MS患者丘脑体积和非损伤神经细胞密度均较对照组下降21%～22%。在未损伤的丘脑背内侧核中也发现了程度相似的神经元缺失[5],提示灰质病变可能继发于白质病变区的神经纤维损伤。

此外，炎症细胞的直接毒性作用或弥漫性细胞因子的间接损伤、氧化应激、兴奋毒性和CD8+T细胞介导的细胞毒性作用都可能造成丘脑神经元损伤。丘脑灰质脱髓鞘病变内神经元的形态和大小的改变支持这种假设[6]。皮质下灰质病变中存活的神经元周围总是缺乏可表达谷氨酸转运蛋白的少突胶质细胞，这种细胞参与调节神经元周围谷氨酸的动态平衡。少突胶质细胞的缺失潜在减少了存活神经元的营养支持，周围微环境发生变化从而导致神经元损伤。

2 MS丘脑病变的神经影像学特征

2.1 双反转恢复序列（double inversionrecovery,DIR）DIR序列抑制了正常的脑白质和脑脊液信号，选择性地呈现出MS灰质损伤图像。与能发现59%的皮质下病变的病理学研究相比，DIR序列仅能显示出4.6%的病变，平均敏感性为18%，假阳性率达10%以上[9]。DIR序列对MS皮质下病变的诊断价值尚不明确。

2.2 磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging, SW I)一项纳入42例临床孤立综合征（clinicallyisolated syndrome，CIS）患者的SWI研究[10]显示，MS临床起病时就有铁沉积于丘脑和丘脑后结节，表明铁超载主要作用于丘脑[11]，提示铁沉积可能先于丘脑萎缩。推测促炎细胞、铁沉积和丘脑萎缩形成恶性循环并可能贯穿于MS始终，如果要验证这一假设，需要进一步探究MS发病早期特征性病理生物学机制的时空效应。

2.3 弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）DTI是反映组织内水分子随机运动的一种成像方法，可以提供神经纤维束方向及组织微观完整性的重要信息，主要参数为平均弥散率(mean diffusivity，MD)和各向异性分数(fractional anisotropy，FA),可以量化含水组织的大小和几何形状。MD代表水分子的平均扩散幅度，反映细胞大小及完整性；FA则代表水分子运动方向的一致性，反映白质纤维束内部的细胞排列及结构完整性。一项DTI研究[12]发现，CIS患者丘脑皮质束表现正常灰质(normal appearing gray matter,NAGM)区MD增加，FA减少，丘脑皮质束损伤体积达其他脑白质区的10倍。丘脑局灶性损伤可能引起远隔的白质损伤，部分损伤能直接导致丘脑神经元缺失和体积减小。DTI可以作为MS患者认知功能障碍的无创定量检测方法[13]。

2.4 氢质子磁共振波谱成像（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)1H-MRS通过脑内化合物代谢浓度的改变反映病变的病理生理变化。如胆碱、肌酸和N乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）水平降低[14]，肌醇（myo-inositol，Ins）浓度增加[15]，这些变化反映了神经轴索破坏、缺失和胶质细胞增生。MS患者1H-MRS灰质异常与神经功能残疾密切相关，可作为评估MS灰质损伤程度及其与神经功能障碍相关性的早期敏感指标。

2.5 其他影像学特征Derache等[16]的研究通过正电子发射成像技术（positron emission tomography，PET)发现，早期MS患者缓解期内右侧丘脑的葡萄糖代谢率降低，且与病变体积成负相关，提示MS脱髓鞘损伤产生了远隔效应，同时发现局部皮质发生了代偿。

基于体素的形态学（voxel-basedmorphometry，VBM）研究[17]发现，扩展残障状态评分（expanded disability status score，EDSS）越高的MS患者，丘脑萎缩程度越重，并且随病程的延长而恶化。但导致丘脑萎缩是源于神经元的直接损伤还是白质的间接损伤不得而知。

总之，如果要及时、尽早地发现MS丘脑损伤，就需要从发病伊始用特殊的影像学方法来研究白质损伤的累积效应，丘脑病变的发展及微观结构的改变。

3 MS丘脑损害的临床表现

MS中，丘脑萎缩和代谢降低会产生疲劳、运动障碍、疼痛和认知障碍等表现[18]。

3.1 疲劳高达80%的MS患者受疲劳困扰，严重影响生活质量[19]。Tartaglia等[20]的1H-MRS研究结果表明，广泛性轴突功能障碍与MS患者疲劳的发生有关，为修复脑损伤皮质环路的增加可能是其原因。神经解剖通路上包括额叶、基底节和丘脑功能的异常对阐明疲劳的发病机制意义重大[21]。

3.2 运动障碍MS患者出现的运动障碍包括震颤，帕金森病，肌阵挛，舞蹈病，投掷症，发作性肌张力障碍，抽动症，不安腿综合征和偏侧面肌痉挛[22]。肌张力障碍发作很痛苦，通常表现为单侧的肌张力障碍性姿势、自主运动加速、触觉刺激或过度通气。Zenzola等[23]报告了2个MS病例，在丘脑脱髓鞘病变对侧出现发作性肌张力障碍症状。

3.3 认知障碍认知障碍的发生率高达40%～65%，随着病程的延长而加重,主要影响注意力、语言、信息加工速度、情景记忆、逻辑推理能力、执行功能和视空间能力[24-25]。冠状位3D成像研究表明，认知障碍的MS患者丘脑体积减少了16.8%[26]。Mesaros等[27]的研究发现，MS患者和对照组总的脑实质和灰质的体积相似，但MS患者丘脑灰质的密度减低，提示认知障碍与丘脑萎缩高度相关[28]。虽然二者之间联系的途径尚不明确，但是，进一步研究丘脑前核团与多个额叶皮质区的投射关系，可以揭示更多丘脑病变和MS中神经心理学变化之间的联系。

3.4 抽动症Nociti等[29]报告了1例30岁MS女性患者，在MS发病7年后出现对喹硫平治疗敏感的抽动症状，头颅核磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）显示弥漫性白质病变和进展性脑萎缩。皮质-纹状体-丘脑-皮质环路破坏可能为抽动症的发病机制，MS则可能是病因。

4 启示

MS常累及丘脑，在最早期阶段就发生了病理变化，包括CIS和儿童期起病的MS。本文中源于神经心理学和神经影像学的研究，由于样本含量较小，对临床实践的指导价值有限。但是，一系列丘脑体积的测定方法可以在MS临床试验中用来评估患者对研究治疗药物的反应性。

目前，MS丘脑损伤的病理过程、发病机制尚不明确。将来的研究要将MS神经病理学与先进的神经影像学技术结合起来，如利用T1的体积反转恢复序列或相位敏感序列，分子或代谢成像和高场强、超高场强的MRI来进一步揭示影像学上可见的MS早期阶段丘脑病变的发生及发展。

[1] Dutta R，Chang A，Doud MK，et al.Demyelination causes synaptic alterations in hippocampi from multiple sclerosis patients[J]. Ann Neurol，2011，69(3):445-454.

[2] Popescu BF，Lucchinetti CF.Meningeal and cortical greymatter pathology in multiple sclerosis[J].BMC Neurol，2012，12(11):1-8.

[3] Hulst HE，Geurts JJ.Gray matter imaging in multiple sclerosis: whathavewe learned?[J].BMC neurology，2011，153(11)：1-11.

[4] Calabrese M，Rinaldi F，Mattisi I，et al.The predictive value of gray matter atrophy in clinically isolated syndromes[J].Neurology，2011，77(3):257-263.

[5] Vercellino M，Masera S，Lorenzatti M，et al.Demyelination,inflammation,and neurodegeneration in multiple sclerosis deep graymatter[J].Neuropathol Exp Neurol，2009，68(5):89-502.

[6] Gilmore CP，Donaldson I，Bo L，et al.Regional variations in the extent and pattern of greymatter demyelination in multiple sclerosis:a comparison between the cerebral cortex,cerebellar cortex,deep greymatter nucleiand the spinal cord[J].Neurol Neurosurg Psychiatry，2009，80(2):182-187.

[7] Magliozzi R，Howell O，Vora A，et al.Meningeal B-cell follicles in secondary progressive multiple sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical pathology[J].Brain，2007，130(Pt4):1089-1104.

[8] Cifelli A，Arridge M，Jezzard P，et al.Thalamic neurodegeneration inmultiple sclerosis[J].Ann Neurol，2002，52(5):650–653.

[9] Geurts JJ，Roosendaal SD，Calabrese M，etal.Consensus recommendations for MS cortical lesion scoring using double inversion recovery MRI[J].Neurology，2011，76(5):418-424.

[10] Hagemeier J，Weinstock-Guttman B，Bergsland N，etal.Iron deposition on SWI-filtered phase in the subcortical deep graymatter of patients with clinically isolated syndrome may precede structure-specific atrophy[J].AJNR Am JNeuroradiol，2012，33 (5):1596-1601.

[11] Zivadinov R，Heininen-Brown M，Schirda CV，et al.Abnormal subcortical deep-graymatter susceptibility-weighted imaging filtered phase measurements in patients with multiple sclerosis:a case-control study[J].Neuroimage，2012，59(1):331-339.

[12] Henry RG，Shieh M，Amirbekian B，etal.Connectingwhitematter injury and thalamic atrophy in clinically isolated syndromes [J].Neurol Sci，2009，282(1-2):61-66.

[13] 龚霞蓉，包颜明，田伟．弥散张量成像在认知功能中的研究现状[J]．国际神经病学神经外科学杂志，2010，37(3):286-289．

[14] Caramanos Z，DiMaio S，Narayanan S，et al.(1)H-MRSIevidence for cortical graymatter pathology that is independent of cerebral white matter lesion load in patients with secondary progressive multiple sclerosis[J].Journal of the neurological sciences，2009，282(1-2):72-79.

[15] De Stefano N，FilippiM，Miller D，etal.Guidelines for using proton MR spectroscopy inmulticenter clinicalMSstudies[J].Neurology，2007，69(20):1942-1952.

[16] Derache N，Marie RM，Constans JM，et al.Reduced thalamic and cerebellar rest metabolism in relapsing-remitting multiple sclerosis,a positron emission tomography study:correlations to lesion load[J].Journal of the neurological sciences，2006，245(1-2):103-109.

[17] Mesaros S，RovarisM，PaganiE，etal.Amagnetic resonance imaging voxelbased morphometry study of regional graymatter atrophy in patients with benign multiple sclerosis[J].Arch Neurol，2008，65(9):1223-1230.

[18] Jongen PJ，Ter Horst AT，Brands AM.Cognitive impairment in multiple sclerosis[J].Minervamedica，2012，103(2):73-96.

[19] 张雪彤，李志安，朱昱，等.疲劳、认知及情感障碍对早期多发性硬化患者生活质量的影响[J].中国神经精神疾病杂志，2013，39（10）：616-619.

[20] Tartaglia MC，Narayanan S，Francis SJ，et al.The relationship between diffuse axonal damage and fatigue in multiple sclerosis [J].Archives ofneurology，2004，61(2):201-207.

[21] Calabrese M，Rinaldi F，Grossi P，et al.Basal ganglia and frontal/ parietal cortical atrophy is associated with fatigue inrelapsing-remitting multiple sclerosis[J].Mult Scler，2010，16(10):1220-1228.

[22] Mehanna R，Jankovic J.Movement disorders in multiple sclerosis and other demyelinating diseases[J].Journal of the neurological sciences，2013，328(1-2):1-8.

[23] Zenzola A，De Mari M，De Blasi R，et al.Paroxysmal dystonia with thalamic lesion in multiple sclerosis[J].Neurol Sci，2001，22 (5):391-394.

[24] Jongen PJ，Ter Horst AT，Brands AM.Cognitive impairment in multiple sclerosis[J].Minervamedica，2012，103(2):73-96.

[25] 林艾羽，陈富勇，王晓毅，等.多发性硬化患者认知损害的检测及其影响因素分析[J].中国神经精神疾病杂志，2012，38（10）：582-586.

[26] Houtchens MK，Benedict RH，Killiany R，et al.Thalamic atrophy and cognition in multiple sclerosis[J].Neurology，2007，69 (12):1213-1223.

[27] Mesaros S，Rocca MA，Sormani MP，et al.Clinical and conventional MRI predictors of disability and brain atrophy accumulation in RRMS:a large scale,short-term follow-up study[J].J Neurol,2008,255(9):1378-1383.

[28] Till C，Ghassemi R，Aubert-Broche B，et al.MRI correlates of cognitive impairment in childhood-onset multiple sclerosis[J]. Neuropsychology，2011，25:319-332.

[29] Nociti V，Fasano A，Bentivoglio AR，etal.Tourettism inmultiple sclerosis:a case report[J].Journal of the neurological sciences，2009，287(1-2):288-290.

R744.5

A

2013-10-27）

（责任编辑：李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.03.015

*昆明医科大学第一附属医院神经内科（昆明 650032）